Tehnologia de producere a granulelor

Ministerul Educației din Republica Moldova

Universitatea de Stat din Moldova

Facultatea de Chimie și Tehnologie Chimică

 

 

 

 

 

Referat la TPCM:

Tehnologia de producere a granulelor.

 

 

 

 

 

 

 

A elaborat:

studentul anului III

BAV

specialitatea TPCM

 

A verificat:

LE,

lector.

 

 

 

Chișinău 2011

Definiții și generalități:    

Granulele sînt constituite din agregate solide uscate, ale particolelor pulverulente, suficient de rezistente la manipulare. Granulele sînt destinate administrarii orale. Unele granule sînt înghițite sau mestecate, altele sînt dizolvate sau dispersate în apă sau alt lichid corespunzător, înaite de a fi administrate (Granule, lat. granulata- FR X, supl. 2004, Ph. Eur. 4th). Granulele conțin una sau mai multe substanțe active, asociate sau nu cu excipienți și dacă este necesar, coloranți și aromatizanți. Se prezintă sub formă de unidoză sau multidoză. Fiecare preparat multidoză se administrează cu ajuorul unui dispozitiv de masurare care permite elaborarea cantitații precise. În cazul granulelor unidoză, fiecare doză este condiționata intr-un ambalaj individual, un plic sau un flacon. Ele au forma neregulată, vermiculară, cilindrică sau sferică, cu domeniul de mărime cuprins intre 0,2 si 4 mm. Dacă sînt utilizate pentru fabricare de capsule și comprimate, granulele sînt mici, cu mărimea între 0,2 și 0,5 mm. Granulele sînt caracterizae prin consisteță solidă, formă neregulată sau regulată, o anumită porozitate, rezistență mecanică adecvată utilizării și care se obține prin operația de granulare. Granulele rezultate în urma operației de granulare sînt forme farmaceutice de sine stătătoare sau servesc ca produs intermediar pentru alte forme farmaceutice. Denumirea provine de la latinescul granula care înseamnă grăunte, bob. Denumirea oficiala în limba latină este Granulata.

FR și Ph. Eur. înscriu următoarele categorii:

• granule efervescente
• granule acoperite
• granule cu eliberare modificată
• granule gastrorezistente

Granulele efervescente sînt granule neacoperite care conțin, în general, substanțe acide și carbonați ce reacționeaza rapid în prezența apei, eliberînd dioxid de carbon. Granulele efervescente trebuie să se dizolve sau să se disperseze în apă înainte de administrare.

Granulele acoperite sînt, în generak, preparate multidoză, constituite din granule acoperite cu unul sau mai multe straturi de amestecuri formate  din mai mulți excipienți.

Granule cu eliberare modificată sînt granule acoperite sau neacoperite, care conțin excipienți speciali, ce sînt relizate prin metode de fabricație speciale sau ambele, cu scopul de a modifica viteza, locul sau momentul eliberării substanței(-lor) active.

Granulele gastrorezistente sînt granule cu eliberare întîrziată, să reziste acțiunii sucului gastric și să  elibereze substanța(-ele) activă(-e) în sucul intestinal. Aceste proprietăți sînt obținute prin acoperirea granulelor cu un înveliș gastrorezisten (granule enterosolubile) sau prin alte meode adecvate.

Față de pulberi, din care provin, granulelel prezintî  multiple avantaje ca formă farmaceutică dar ca și produs intermediar pentru alte forme farmaceutice și anume:

• stabilitate crescută față de factorii externi, prin reducereea suprafeței specific a granulelor față de pulberi;
• omogenitate crescută prin prevenirea separării componentelor pulberilor compuse. Un granulat ideal va menține toate componentele, în proporții existente, în amestecul pulverulent supus granulării (fig. 1);
• proprietăți de curgere superioare care influențează favorabil repartiția volumetrică exactă la preparatele unidoză (plicuri, capsule, comprimate);
• evitarea unor cantități mari de pulbere fină care poluează atmosfera și sînt improprii pentru realizarea unor forme farmaceutice;
• optimizarea biodisponibilității prin distribuția uniformă și rapidă prin tracul gastrointestinal, capacitatea de umectrare, porozitatea, solubilitate și timp de dezagregare redus;
• dirijarea eliberării substanței active, prin utilizarea unor solvenți și lianți potriviți, precum și a posibilitaților de  acoperire cu film polimeric;
• prin granularea pulberilor toxice, se reduce riscul răspîndirii lor în mediul înconjurător;
• prin granularea pulberilor ușor higroscopice, care pot adera și se aglutenează dacă se păstrează ca atare, se svită acest fenomen;
• datorită densității mai mari a granulelor de cit a pulberilor, acestea acupă un vlum mai mic, de aceea sînt mai convinabile pentru depozitare sau transport;

Dintre dezavantaje:

• nu oferă un dozaj exact a substanțelor active;
• nu se pot formula ca granule substanțe puternic active și toxice în doze mici cu indice terapeutic mic;
• granulele multidoză sînt mai puțin convinabile de purtat de către pacient; însă, granulele divizate în șasete laminate, termosudate sînt ușpr de transportat;
• tehnologie de fabricare laborioasă și echipament adecvat;
• uneori, conservare defactuoasă;
• dificultate de mestecare pentru unii pacienți;

 

 

Clasificarea:

Criterii de clasificare a granulelor sînt: modul de obșinere, scopul utilizării, modul de administrare, locul și viteza de eliberare a substanței active.

Dupa modul de obținere, sînt:

• granule obținute prin granulare uscată și granule obținute prin granulare umedă;
• granule obținute prin dispersare și granule obținute prin asociere/reconstituire;

În funcție de scop, sînt:

• granule formă farmaceutică ca atare;
• granule care constituie o fază intermediară la prepararea altor forme farmaceutice;

În funcție de forma particulelor, sînt:

• sferice;
• cilindrice;
• vermiculare;
• cu formă neregulată;

În funcție de mărime:

• granule de 0,1-2 mm;
• palete (minigranule) 0,5-1,5 mm;

În funcție de component:

• granule cu substanțe medicamentoase;
• granule fără conținut medicamentos;

În funcție de modul de prezentare:

• granule unidoză;
• granule multidoză;

În funcție de modul de administrare:

• granule care se mestecă și se înghit;
• granule care se dizolvă/dispersează în apă sau alte lichide cu sau fără efervescență;

În funcție de viteza de eliberare a substanței medicamentoase:

• granule cu eliberare imediată;
• cu eliberare modificată;
• întîrziată;
• cu viteză de eliberare controlată;

În funcție de locul de eliberare a sub.med.:

• granule neacoperite- gastrosolubile;
• granule acoperite- gastrorezistente și enterosolubile;

Căile de administrare:

În principal, granulele se administrează pe următoarele căi:

• calea perorală: acestea sînt destinate preparării de soluții sau suspensii orale;
• calea bucofaringiană: granule mesticabile, cu efect local în cavitatea bucală, dar și generală, după înghițire.

Inocuitate, toleranță și eficacitatea terapeutică:

În general, granulele nu ridică problem biofarmaceutice, deoarece conțin sub.med. din categoria acelora cu indice therapeutic mare, ca: vitamine, săruri reconstituante, extracte de fructe, cărbune și alte pulberi absorbante, etc. Acțiunea granulelor este, în general, sistematică și, mai rar, locală, în cazul produselor masticabile. Granulele sînt produse bine tolerate și eficiența lor terapeutică este dovedită prin sudiile de disponibilitate în vivo și în vitro.

Materii prime:

Pentru formularea și fabricarea granulelor, se utilizează:

• substanțe medicamentoase;
• substanțe auxiliare;
• material și recipient de condiționare-ambalare;

Substanțele medicamentoase și auxiliare utilizate sînt selecționate în funcție de utilizarea lor:

• granule multidoză utilizate ca atare pentru administrarea orală;
• granule-doze unitare condiționatesub forme de plicuri sau capsule operclare și ghranule pentru comprimate.

Granulele destinate preparării soluțiilor sau suspensiilor orale se formează după regulile de la Preparate lichide pentru uz oral.

Tehnologia de producere (fabricare)

Granulele sînt forme farmaceutice industrial care se fabric cu echipament de producție automatizat, divizat în șarje.

Spațiile de producție sînt construite și divizte în mos asemănător cu acele de la pulberi, capsule și comprimate, în funcție de fazele procesului tehnologic de fabricare. Echipamentul de producție utilizat este diferit, în dependență de tipul de granulare- pe cale uscata sau pe cale umedă. Acesta trebuie să fie in perfactă stare de funționare, curățat bine și, eventual, sterilizat (pt produsele cu antibiotice).

Fazele procesului tehnologic

Granulele se fabric prin două  procedee, fiecare cu faze de lucru specifice:

• granulare pe cale uscată (descrisă încontinuare)
• granulare pe cale umedă

Granularea pe cale uscata

Granularea pe cale uscată  este operația farmaceutică de transformare a amestecului de pulberi, ăn granule, care reprezintă un agrgat asimetric, prin aglomerare cu substanțe auxiliare solide, fără a recurge la lichide. Amestecul de pulbere este transformat în particole mai mari, numite granule, prezintă proprietăți specific față de pulberi.

Granularea uscată se aplică substanțelor care se degradează în prezența umidității sau în cazul fabricării granulelor și comprimatelor efervescente. Procedeul se aplică deasemenea, substanțelor cu densitate scăzută, cu structură cristalină sau pulberilor vegetale care prezintă o capacitate de coeziune slabă.

Deși granularea uscată  are avantajul că scurtează procesul de fabricare și  înlătură prezența umidității și a caldurii, întîlnite în procedeul de granulare umedă, aplicarea acestei metode este destul de limitată.

Uneori este necesară  ca oparația de granulare să se efectueze de 2-3 ori, pentru a ajunge la consolidarea legăturilor interparticulare.

Se cunosc două procedee de granulare pe cale uscată:

• brichetarea sau precomprimarea
• compactarea

În ambele cazuri, fazele procesului tehnologic de fabricare a granulelor sînt:

• livrarea materiilor prime
• cîntărirea substanțelor
• pulverizarea substanțelor
• amestecarea
• aglomerarea amestecului de pulberi prin brichetare sau compactare
• mărunțirea în granule
• sortarea granulelor
• condiționarea-ambalarea
• controlul în cursul fabricării

Primele patru faze: livrarea materiilor prime, cîntărirea substanțelor, pulverizarea și amestecarea substanțelor solide decurg în mod asemănător și cu aceeași apărătură  utilizată pentru fabricarea pulberilor. Aglomerarea amestecului de pulberi se poate efectua prin brichetare sau prin compactare.

Brichetarea. Este operația de comprimare a pulberilor uscate în mașini de comprimat ci o construcție foarte solidă deoarece lucreză la presiuni crescute și cu matrice mai mari de cît acelea pentru comprimate le obișnuite. Rezultă comprimate de volum mare, numite și brichete, care se cern în mori potrivite și se cern. Brichetele au diametrul mare, de cca 2,5 cm, sînt în general, subțiri și au o greutate care variază între 5 și 20g.

Pentru obținerea brichetelor se adaugă, în general, un excipient lubrifiant, dar nu se adaugă  aglutinanți. Numai în cazuri special, cînd particolele de pulbere au adezivitate foarte scăzută, se adaugă un liant solid: lactoză, zahăr, carbonat de calciu, PEG-solid.

După obținerea brichetelor, se trece la macinarea lor în granulatoare mecanice cu ciocane sau de tip oscilant, prevăzut cu site. Macinarea lor se efectueaza pînă la obținerea unei pulbere groscioare. Prin cernere, rezulă particule, granule, cu mărimea și forma corespunzătoare operației ulterioare de comprimare sau prelucrării în alte forme farmaceutice.

Proprietățile brichetelor