Токсикокинетика ксенобиотиков : резорбция и распределение в организме

Токсикокинетика ксенобиотиков : резорбция и распределение в организме

Действие  химических  факторов на организм человека обуславливаются двумя основными  причинами:

 

• избытком или недостатком содержания естественных химических элементов в окружающей среде. Оба явления нежелательны, могут вести к развитию патологии. При этом недостаток необходимых для организма, соединений ведёт к дефицитным состояниям, а избыток—к токсическому эффекту.

 

 

• присутствием в окружающей среде не свойственных ей химических элементов – ксенобиотиков.

 

Ксенобиотики

 

   Так   называются любые чужеродные  для организма соединения, которые  способны вызвать в нём определённые  изменения, в том числе заболевание  и гибель.

Основным отличием ксенобиотиков в экологическом смысле, является их воздействие на человека на протяжении весьма продолжительных промежутков времени.

Основные характеристики большинства ксенобиотиков—гидрофобность -  способность проникать через мембраны посредствам простой диффузии, транспортироваться в крови с помощью липопротеинов, накапливаться в жировой ткани.

 

Структурное строение ксенобиотика

 Токсикокинетика

 

    раздел  токсикологии, в рамках которого  изучаются закономерности резорбции  ксенобиотиков в организме, их распределение, биотрансформация и элиминация.

 

    С позиции  токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему, состоящую из большого числа отделов : кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, с различными свойствами, отделённых друг от друга биологическими барьерами

  

    Наблюдаются процессы : растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры

 

 

• Растворение—накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние  среды организма могут лишь растворившиеся( в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т.д.) вещества.
• Конвекция—механическое «перемешивание» среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворённого в ней. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путём конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах значительно ниже, чем в крупных сосудах, перемешивание токсиканта  в крови в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

 

• Диффузия—перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемое вследствии хоатического движения молекул. Физиологически  значимые диффузионные процессы осуществляются на небольшом расстоянии—от нескольких микрон до миллиметра.дело в том, что время диффузии возрастает пропорционально квадрату пути, проходимого молекулой. Поэтому за счёт диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.
• Фильтрация—движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического движения.
• Осмос—процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворённого вещества, в сторону более высокой концентрации.

 

К числу  важнейших свойств, определяющих его токсикокинетику  относятся:

 

• агрегатное состояние(твёрдое, жидкое,газообразное);
• коэффициент распределения в системе масло-вода;
• размер молекулы (чем больше молекула, тем меньше скорость её диффузии,тем в большей степени затруднены процессы фильтрации);
• наличие заряда в молекуле ( заряженные молекулы плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны);
• химические свойства( сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов).

 

Важнейшими  характеристиками организма, влияющими  на токсикокинетику ксенобиотиков являются:

 

• Соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани,органы могут содержать большое количество липидов (биомембраны,жировая ткань,мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т.д.). Чем больше жира в структуре, тем больше в ней накапливаются жирорастворимые вещества. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.
• Наличие молекул активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей с высоким содержанием цистеина (кожа и её придатки) активно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, таллий и др.) Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец). К числу биологических барьеров относятся структуры самого разного строения.
• -- Особенность структуры биологических барьеров (клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематологические, покровные ткани).

 

    Все барьеры—гидрофобные  образования богатые липидами (поэтому  их легко преодолевают вещества  хорошо растворимые в жирах). Чем  тоньше барьер и чем больше  площадь его поверхности (альвеолярно – каппилярная мембрана лёгких и слизистая тонкого кишечника), тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Многие барьеры содержат поры. Диаметр пор и их суммарная площадь не одинаковы. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения. Диаметр пор и их суммарная площадь в различных биологических барьерах не одинакова. С большей скоростью, чем диффузия происходит активный транспорт веществ через биологические мембраны. Он осуществляется  специальными транспортными белками и следует закономерностям ферментативных реакций. Активный транспорт обеспечивает ток малых молекул и ионов против градиента их концетраций. Для обеспечения процессов нужна энергия, запасённая в форме макроэргических соединений( например, АТФ). Нередко в результате метаболизма вещества, на первом этапе образуются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической активностью.

 

  
 
Во второй фазе происходят реакции битрансформации:  

 

• коньюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой, серной кислотой, с глутатином;
• метилирование;
• ацетилирование;
• образование меркаптосоединений.

 

 

• Присоединение осуществляется к функциональной группе токсического вещества. В результате этого молекула становится более полярной, менее липидорастворимой и поэтому легко выводится из организма.
• Одним из важнейших моментов является изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксическое или малотоксическое вещество превращается в соединение более токсичное, чем выходное. Такое явление называется «летальный синтез».

 

Основные  органы действия ксенобиотиков

 

• Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики,  является печень. В меньшей степени – лёгкие, почки, кишечник, кожа. Некоторые вещества метаболизируются  в крови.
• Выделение токсиканта из организма происходит как в неизменном виде( например, летучие соединения могут выводиться лёгкими, низкомолекулярные высокоионизированные  соединения выводятся мочой)  или в виде коньюгантов. При этом продукты метаболизма с молекулярной массой до 300 выводятся мочой, а свыше 300—желчью.

 

Резорбция ксенобиотиков в организме происходит через:

 

• Кожу
• слизистые оболочки
• перорально
• ингаляционно

Чрезкожное поступление

 

   Кожа - не просто пассивный барьер, отделяющий организм от окружающей среды. В эпидермальном слое  осуществляется метаболизм некоторых ксенобиотиков. Проникновение веществ через кожу осуществляется тремя путями: через эпидермис, через сальные и потовые железы, через волосяные фолликулы. На процесс резорбции в наибольшей степени влияют физико—химические свойства ксенобиотиков, и прежде всего их липофильность.

   Основная особенность поступления  ксенобиотиков через кожу - их токсичность даже в низких дозах. Примером может служить поступление алюминия через кожу за счёт использования дезодорантов, поставляемых в аэрозольных баллончиках.

 

Резорбция через слизистые оболочки

 

   Слизистые оболочки лишены рогового  слоя и жировой плёнки на  поверхности. Их функция состоит  в осуществлении обмена веществами  между организмом и внешней  средой. Эти отличия от кожи  объясняют, почему многие вещества  достаточно легко проникают через  слизистые оболочки. Резорбция веществ  через слизистые определяется  главным образом следующими факторами:

• - агрегатное состояние вещества( газ, аэрозоль, взвесь, раствор); 
• - доза и концетрация ксенобиотиков;
• - вид слизистой оболочки, её толщина;
• - продолжительность контакта;
• - интенсивность кровоснабжения анатомической структуры;

 

Пероральное поступление

 

   Некоторые ксенобиотики- структурные  аналоги жизненно важных соединений- могут поступать в организм  при помощи активного транспорта. Таким же способом проникают  гликозиды, среди которых немало  высокотоксичных веществ( дигитоксин,буфотоксин, амигдалин и др.). Однако основным является механизм пассивной диффузии веществ через эпителий желудочно-кишечного тракта.

 

Ингаляционное поступление

 

   Лёгкие- орган, предназначенный для  осуществления обмена веществами, в частности жизненно важными  газами, между организмом и окружающей  средой. Помимо вдыхаемого кислорода  и другие вещества, находящиеся  в форме газа или пара, могут  легко проникать через лёгкие  и кровоток. Благоприятным условием  всасывания веществ является  также большая площадь поверхности  лёгких.

 

Депонирование

 

    После  резорбции в  кровь вещество  в соответствии с градиентом  концентрации распределяется по  всем органом и тканям. По большей  части вещества распределяются  в организме неравномерно. Неодинаково  и время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определённого типа. Так, свинец, стронций депонируют преимущественно в костях и др. Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество аккумулируется в наибольшем количестве. Свинец, накопившийся в костях, практически не обладает биологической активностью.

    Различные  токсиканты могут образовывать с биологическими молекулами ковалентные связи и таким образом накапливаться(депонирование) в тканяхи при длительном сохранении химического вещества в одном или нескольких органах. Типичными примерами являются металлы , образующие ковалентные связи и таким образом накапливаются в тканях. Типичными примерами являются металлы, образующие ковалентные связи с белками и другими лигандами и т. д. Мышьяк вследствие высокого сродства к кератину депонируется в ногтях и волосах, свинец—в костной ткани. Чрезмерное поступление железа в организм приводит к развитию гемосидероза, который может сохраняться на протяжении всей жизни.

 

   Другой механизм  депонирования—накопление липофильных веществ в жировой ткани. Таким образом, в организме в течении многих лет сохраняются полициклические ароматические углеводороды( ПАУ), некоторые хлорорганические инсектициды( ДДТ и др.).

 

В основе депонирования лежат  два явления:

• - высокое физико-химическое средство ксенобиотиков к неким компонентам биосистемы.
• -кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токсиканта клетками органа(ткани).

 

   Многие ксенобиотики  в организме подвергаются метаболическим  превращениям(биотрасформации).Основной биологический смысл биотрансформации- превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей эксекреции. Биотрансформация- ферментативный процесс.