Математическая статистика и ее роль в медицине и здравоохранении

 

Современное применение медицинской статистики

 

В последнее время  бурно развивается концепция  медицины, основанная на доказательствах. В мире все больше появляется центров  доказательной медицины.

Прогресс доказательной медицины тесно связан с развитием современных информационных технологий и применением методов математической статистики.

  Затронем вопросы статистической обработки качественных (нечисловых) данных, в частности сравнение частоты проявления интересующего эффекта в двух группах (экспериментальной и контрольной). Используют фармацептические компании для тестирования новых лекарственных средств.

При проведении анализа  результатов клинического исследования часто возникает необходимость  сравнить пропорции (доли) наличия или отсутствия какого-либо признака в двух группах, извлеченных из одной генеральной совокупности. Наличие или отсутствие интересующего признака является качественным показателем. Причем на разные группы влияли различные факторы или уровень их влияния был различный (лечение разными препаратами или одним препаратом в разных дозах). Например, в случае сравнения двух методов лечения (экспериментального и контрольного) можно сопоставить частоту возникновения нежелательных побочных реакций в экспериментальной и контрольной группах.

В табл. 1 приведен пример схемы составления таблицы, которая удобна для представления таких данных. В ячейках данной таблицы приведены обозначения, которые будут использованы в дальнейшем в формулах.

Для того чтобы  определить, являются ли различия частоты  возникновения побочных реакций  статистически значимыми, в качестве нулевой гипотезы (Н₀) выдвигается предположение, что пропорции P₁ и P₂ (истинные пропорции в генеральной совокупности) не различаются. Для определения достоверности различия пропорций P₁ и P₂ (с заданной доверительной вероятностью 100(1–a)  %) можно применитьz-критерий, критериальное значение которого рассчитывается по формуле:

где q=1–p, p₁ — выборочная оценка P₁, p₂ — выборочная оценка P₂.

Рассчитанное критериальное  значение z сравнивается с процентной точкой стандартного нормального распределения² для уровня значимости³ a/2, так как данный критерий является двусторонним. Если вычисленное значение превышает критическое для заданного уровня значимости, то нулевая гипотеза отклоняется в пользу альтернативной, согласно которой пропорции P₁ и P₂ различаются с доверительной вероятностью 100(1–a)%.

Альтернативным вариантом, который приводит к тем же результатам, является сравнение квадрата вычисленного критериального значения (z²) с критическим значением функции распределения хи-квадрат с одной степенью свободы.

Кроме того, следует отметить, что включенное в формулу (1) выражение

является поправкой  Иэйтса (Yates, 1934) на непрерывность. Это связано с тем, что непрерывное распределение (в нашем случае нормальное) используется для представления дискретного распределения частот. Поправку Иэйтса рекомендуется применять всегда, так как ее включение в формулу (1) приводит к более точной оценке сравнения вероятностей, чем в случае, когда поправка не используется.

Кроме того, можно вычислить достигнутый уровень значимости⁴ р (иногда его в литературе называют минимальным или наименьшим) и сравнить его с заданным уровнем значимости a. Традиционно полагают, еслиp<a, то этого достаточно, чтобы отклонить нулевую гипотезу на заданном уровне значимости a и принять альтернативную. Данная ситуация проиллюстрирована на рис. 1.

Рис. 1. Иллюстрация применения p-значения

Если в результате использования z-критерия было установлено, что пропорции P₁ и P₂ различаются, то для их разности полезно построить доверительный интервал⁵ . Для его построения сначала необходимо вычислить оценку стандартной ошибки разности (p₂–p₁), используя следующую формулу:

где q₁=1–p₁ и q₂=1–p₂.

В случае, когда n_1• и n_2• достаточно велики (то есть n_i•p_i>5 и n_i•q_i>5 для i=1, 2), то 100(1–a) процентный доверительный интервал для разности P₂–P₁ определяется следующим выражением:

где c_a/2 — процентная точка стандартного нормального распределения.

Построенный на основе выражения (3) интервал будет включать истинную разность пропорций приблизительно в 100(1–a)% случаев. Если доверительный  интервал включает значение 0, то это  свидетельствует о том, что пропорции P₁ и P₂ различаются статистически незначимо (при заданном уровне значимости).

ПРИМЕР

Сравним частоту  возникновения нежелательных побочных реакций в экспериментальной  и контрольной группах, исходные данные для которых приведены  в табл. 2. Рядом с данными в скобках указаны обозначения, которые соответствуют используемым в вышеприведенных формулах.

Для расчетов воспользуемся электронными таблицами MS Excel. Вид исходных данных и полученных результатов на рабочем листе MS Excel приведен на рис. 2. Расчетные формулы рабочего листа Excel, которые запрограммированы в определенных ячейках, приведены на рис. 3.

Рис. 2. Исходные данные и результаты для сравнения долей и построения доверительного интервала их разности

Рис. 3. Формулы рабочего листа Excel для сравнения долей и построения доверительного интервала их разности

В соответствии с полученными  результатами можно сделать следующие  выводы:

1. Так как рассчитанное значение z-критерия (2,5182) больше критического значения стандартного нормального распределения при уровне значимости 0,05 (1,96) (при условии, что критерий двусторонний), то нулевая гипотеза отклоняется и принимается альтернативная, которая предполагает, что с доверительной вероятностью 95% пропорции P₁ и P₂ различаются. Другими словами, можно утверждать, что вероятность развития нежелательных побочных явлений/реакций при лечении пациентов первым методом статистически значимо меньшая, чем при лечении вторым методом.

2. Величина значения р, равная 0,012 (достигнутый уровень значимости меньше заданного уровня значимости a(a=0,05)), что также позволяет отвергнуть нулевую гипотезу в пользу альтернативной.

3. Стандартная ошибка разности оценок пропорций P₁ и P₂ равна 0,07.

4. Доверительный интервал для разности пропорций P₁ и P₂, полученный с использованием выражения (3), имеет следующий вид:

0,0182ЈP₂–P₁Ј0,3201.

Таким образом, можно утверждать, что истинная разность пропорций P₁ и P₂ приблизительно в 95% случаев будет попадать в данный доверительный интервал. Так как доверительный интервал не включает значение 0 при заданном уровне вероятности, то это также подтверждает сделанные в п. 1 выводы.

 Разработка принципов доказательности в медицине сделала возможным применение методов математического анализа и для прогнозирования, создания численной оценки факторов риска, выявления наиболее значимых из них, анализа совместного влияния их на результат лечения, что приблизило медицину к точным наукам. Прогноз результата лечения, как и любой медицинский прогноз, однозначно не определен и должен быть выражен через вероятность. 
 Пример: на основании клинических, инструментальных показателей, включающих данные церебральной допплерографии, биоэлектрической активности и ликвородинамики головного мозга, биоэлектрической активности миокарда, функции желудочно-кишечного тракта у детей первого года жизни с полиорганными поражениями гипоксически-ишемического генеза (ПОП ГИГ), оценить вероятность сохранения признаков перенесенной гипоксии к году жизни ребенка.  
 В результате проведенного лечения в течение года у 39 (32,5%) детей оставались проявления перенесенной гипоксии (результат не достигнут), а 81 (67,5%) ребенок был здоров (желаемый результат лечения достигнут). 
 С использованием коэффициента сопряженности проанализирована связь бинарных признаков с результатами лечения. Для признаков, имеющих наибольшую сопряженность с результатом лечения, был рассчитан показатель, количественно оценивающий шанс (вероятность) отрицательного результата лечения при наличии фактора риска (Odds Ratio). 
 Отношение шансов (OR) больше единицы имели 12 показателей, формализованных в виде бинарных признаков, характеризующих наличие или отсутствие определенного состояния (клинические симптомы, степень изменения ЭЭГ, ЭКГ, показатели допплерографии церебральных сосудов). При этом 95-процентные доверительные интервалы оценки риска не пересекали значение меньше единицы, поэтому все они могут рассматриваться как факторы риска сохранения проявлений гипоксии. Наибольшее влияние на сохранение последствий ПОП ГИГ по данным однофакторного влияния имеет наличие у ребенка пареза церебральных сосудов (по данным церебральной допплерографии), отношение шансов при этом составляет OR = 11,6 (95% ДИ 4,1 ÷ 32,7), наличие метаболических нарушений миокарда OR = 12,7 (95% ДИ 1,1 ÷ 31,9).  
 С целью изучения влияния группы факторов на результат лечения детей с перенесенной гипоксией был использован метод математического моделирования с применением логистической регрессии, который позволяет оценить совместное влияние нескольких факторов риска на зависимую переменную, принимающую два значения. При этом оценкой относительного риска, связанного с действием фактора, является значение экспоненциального коэффициента уравнения логистической регрессии.  
 В общем виде уравнение логистической регрессии записывается следующим образом: odds (yј ≠ 0) = exp (xjb + b0), где odds — шанс, связанный с вероятностью формулой:  
Рслучая=odds/odds+1; xj — значения независимых переменных (факторов), bj — коэффициенты, которые необходимо определить.  
 В таблице 1 показаны значения коэффициентов регрессии для наиболее значимых предикторов, позволяющих оценить вероятность сохранения последствий гипоксии к 12 месяцам жизни. Экспоненциальное значение коэффициентов b рассматривается как величина относительного риска при независимом влиянии каждого фактора риска.

Таблица 1. Параметры  уравнения логистической регрессии

 

 

 

 

Полученная модель имеет высокую статистическую оценку x2 = 55,9, р = 0,000005, и поэтому может использоваться в качестве прогностического теста, позволяющего оценить вероятность сохранения последствий гипоксии к 12 месяцам жизни. 
 Для всех 120 детей была рассчитана вероятность сохранения проявлений ПОП ГИГ с использованием разработанной математической зависимости. При этом, если расчетная вероятность была р > 0,50, то такой исход относили к группе с отрицательным клиническим результатом. Если р < 0,50 — к группе с положительным клиническим результатом. Полученный результат классификации (82,5% верных прогнозов) позволяет предложить данный метод оценки последствий гипоксии, учитывающий влияние 5 факторов риска в качестве прогностического теста.  
 Чувствительность (sensitivity) прогностического теста составляет 79,5%, специфичность (specificity) — 84,0%. Отношение правдоподобия (likelihood ratio (LR)) рассчитывается как отношение вероятности получить положительный тест у больных с плохим исходом (сохранение признаков ПОП ГИГ) к вероятности получить положительный результат теста у больных с удовлетворительным исходом (последствия гипоксии отсутствуют) [4]. LR = 0,795/1 – 0,84 = 5,68. Значение LR означает вероятность положительного результата теста в группе пациентов с удовлетворительным исходом при использовании предлагаемого прогностического теста. 
 Пример: расчета вероятности сохранения последствий ПОП ГИГ. Пациенты П. (номер в базе данных 201) и Р. (номер в базе данных 445) имеют следующий набор клинических признаков: 
 
 
 
 С учетом соответствующих коэффициентов получаем следующие уравнения для пациентов П. и Р. 
 
 Таким образом, у ребенка П. (201), имеющего один фактор риска — парез церебральных сосудов по данным допплерографии, сохранение последствий ПОП ГИГ к 12 месяцам имеет низкую вероятность (р = 0,12), а вероятность отсутствия проявлений гипоксии у него соответственно равна 1 - 0,12 = 0,88. Для ребенка Р. (445) имеющего сочетание трех факторов риска — парез церебральных сосудов, нарушение сердечного ритма и нарушение иннервации черепно-мозговых нервов (ЧМН), вероятность сохранения последствий ПОП ГИГ высока и составляет 0,68 (68%).  
 
 Таблица 2. Характеристика групп риска сохранения ПОП ГИГ («0» — отсутствие фактора риска, «1» — фактор риска присутствует) по имеющимся сочетаниям факторов риска в обследованной группе детей (n = 120) 
 
 
 Для изучаемой группы детей расчетное значение вероятности плохого исхода в зависимости от сочетания факторов риска принимало значение от 0,01 до 0,88. В зависимости от этого значения дети были разделены на три группы по степени риска сохранения последствий перенесенной гипоксии (табл. 2). В первую группу были отнесены дети, у которых присутствовал один фактор риска и вероятность сохранения проявлений ПОП ГИГ составляла до 0,20. Во вторую группу вошли дети, имеющие сочетание двух факторов риска и вероятность сохранения последствий перенесенной гипоксии до 0,36. При сочетании трех факторов риска вероятность сохранения признаков ПОП ГИГ — от 0,50 до 0,88, и такие дети составили группу высокого риска. 
 
 Выводы: по данным первичного обследования детей с полиорганными поражениями гипоксически-ишемического генеза определены наиболее значимые факторы риска сохранения проявлений ПОП ГИГ к году жизни, это парез церебральных сосудов по данным допплерографии, (OR = 14,20), нарушение сердечного ритма (OR = 7,20), нарушение иннервации черепно-мозговых нервов (OR = 4,18), метаболические нарушения миокарда (OR = 3,77) и нарушения функции ЖКТ (OR = 3,51). Разработан прогностический тест, позволяющий оценить вероятность сохранения проявлений ПОП ГИГ к году жизни у каждого конкретного ребенка.

Заклюение

Медицинская статистика должна быть нацелена на решение  наиболее выраженных современных проблем  в здоровье населения. Основными  проблемами здесь, как известно, являются необходимость снижения заболеваемости, смертности и увеличения продолжительности жизни населения. Соответственно, на данном этапе основная информация должна быть подчинена решению этой задачи. Должны подробно приводиться данные, характеризующие с разных сторон ведущие причины смерти, заболеваемость, частоту и характер контактов больных с медицинскими учреждениями, обеспечение нуждающихся необходимыми видами лечения, включая высокотехнологичные.

 

 

 

 

Список использованной литературы

1. Петри А., Сэбин К. (2003) Наглядная статистика в медицине (Пер. с англ.). ГЭОТАР-МЕД, Москва, 144 с.
2. Чубенко А.В., Бабич П.Н., Лапач С.Н., Ефимцева Т.К., Мальцев В.И. и др. (2003) Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств. Методические рекомендации. Издательский дом «Авиценна», Киев, 60 с.
3. История советской государственной статистики. Изд-е 2-е, перераб. и доп. - М.: Статистика, 1969. - 528 с. Раздел "Статистика здравоохранения и социального обеспечения" - С. 381-390.

4. Журнал «Здоровье ребенка», Харченко Ю.П., Домбровская Н.В., Одесский государственный медицинский университет, Применение современных статистических методов для прогноза исхода полиорганных поражений гипоксически-ишемического генеза у детей первого года жизни,1(1) 2006 г.

      5)http://www.mif-ua.com