Алкалоиды – производные индола

Министерство здравоохранения Российской Федерации

 

Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия

 

 

 

Фармацевтический факультет

 

Кафедра фармакогнозии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Шутов Роман Вадимович

3 курс, 397 группа

 

 

Алкалоиды – производные индола

 

Курсовая работа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Руководитель: Шеховцова Елена Григорьевна

 

 

 

 

Санкт-Петербург

2002

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оглавление

 

Введение………………………………………………………………………………….. Общая характеристика алкалоидов – производных индола…………….…………. Определение и классификация………..…………………………….…………. Распространение в природе…………………………………………….……… Накопление в растениях……………….…………….…………………….…… Общие пути биосинтеза………………………………………………………... Качественный анализ……………………………………….……….….………. Количественный анализ………………….………………….……….….….….. Основные направления медицинского применения……………….…………. Лекарственные растения и сырье, содержащие                алкалоиды – производные индола…………………………….……………….. 2.1. Род Чилибуха – Strychnos sp……………….………………………..…………. Таксономия и внешнее описание……………………………………. Географическое распространение и местообитание……………….. Определение сырья…………………………………………………… Заготовка………………………………………………………………. Внешний вид сырья………………………………………………..…. Микроскопический анализ сырья………………………….………… Химический состав…………………………………………………… Биосинтез стрихнина…………………………………………….…… Доказательство строения стрихнина………………………..……….. Качественный анализ…………………………………………………. Количественный анализ…………………………………………..….. Числовые показатели…………………………………………………. Хранение…………………………………………………………….… Фармакологические свойства и медицинское применение………... Другие представители рода Strychnos……………………….….…... Заключение…………………………………………………………………………….… Список использованной литературы……………………………………….…………...

3 4 4 6 6 7 9 10 11   13 13 13 13 13 13 13 15 15 17 18 20 21 22 22 22 23 25 26

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Лекарственные растения применялись для лечения различных болезней задолго до того, как были открыты их действующие вещества, а тем более, до того как были синтезированы новые препараты и фактически они и были первыми средствами для лечения различного рода недугов. Вместе с тем своей актуальности фитотерапия не потеряла до сих пор. В современной научной медицине используется свыше 250 растений, обладающих тем или иным терапевтическим действием, которое определяется входящими в их состав биологически активными веществами. Несмотря на то, что термин «действующие вещества», считается несколько устаревшим, т.к. действие растительных препаратов – комплексное и определяется суммой веществ, все-таки есть ряд групп веществ, для которых действие чистого вещества и эффект фитопрепарата, содержащего это вещество в достаточной степени сходны. Наиболее известной группой таких веществ являются алкалоиды, действие которых часто проявляется в минимальных количествах.

Самой многочисленной группой алкалоидов являются производные индола, весьма разнообразные по химическому строению, распространению и фармакологическому действию. Многие из них наглядно демонстрируют верность утверждения, приписываемого основателю йатрохимии Парацельсу: «Одно и то же вещество одновременно может являться и лекарством, и ядом, все дело только в дозе». Этот принцип в полной мере применялся как в средние века, при решении вопросов престолонаследия, так и в современной медицине, где лекарственные препараты на основе этих алкалоидов зачастую спасают человеческие жизни.

Ряд алкалоидов  имеет важное социально-уголовное значение, являясь психотропными веществами, вызывающими болезненное пристрастие – наркоманию, хотя они и уступают в этом отношении изохинолиновым опийным алкалоидам.

Знать все эти нюансы обращения с ядовитыми, сильнодействующими, наркотическими и психотропными веществами – одна из первейших задач любого медицинского работника, обязанного свято соблюдать главный принцип Гиппократа: «Не навреди!».

Многих современных ученых волнует проблема изучения этой тонкой грани между терапевтическим и токсическим действием веществ, применительно к веществам растительного происхождения, содержащих в своем составе определенную химическую структуру, а именно индольное ядро, а также выяснение связи между химическим строением вещества и его фармакологическим действием.

Кроме того, интерес представляет также биогенез этих зачастую довольно сложных соединений, структура, а тем более метаболизм в растении которых нередко остается невыясненным даже после нескольких десятилетий усиленного научного поиска.

В данной работе сделана попытка осветить общие вопросы классификации и биогенеза индольных алкалоидов, их фитохимический анализ и краткая фармакологическая характеристика. Во второй части более детально рассмотрена конкретная группа индольных алкалоидов, вместе с растениями – источниками этих алкалоидов, также с более подробным изучением проблемы их медицинского применения.

 

 

 

 

1. Общая характеристика алкалоидов  – производных индола.

 

1.1. Определение и классификация.

Как известно, алкалоиды (от араб. alkali – щелочь и греч. eidos – вид, подобный) – обширная группа природных азотсодержащих соединений основного характера. По классификации А.П. Орехова, в основе которой лежит структура азотсодержащих гетероциклов, индольные алкалоиды – азотсодержащие природные соединения, имеющие в своей структуре индольный цикл (1).

Индольные алкалоиды – самая многочисленная группа алкалоидов, насчитывающая свыше 900 соединений, разделенных на 28 подгрупп.

В основу классификации индольных алкалоидов положена их химическая структура. Практически все они содержат 2 атома азота, один из которых является  индольным азотом, другой почти всегда отделен от b-положения индольного ядра двухуглеродной цепью и может находиться в боковой алифатической цепи или каком-либо гетероцикле. Всего выделяют 5 основных классов индольных алкалоидов (2):

1. производные индолалкиламина – триптамина:

2. производные b-карболина:

3. производные физостигмина:

4. производные эрголина:

5. монотерпеноидные индольные алкалоиды – наиболее разнообразный тип, охватывающий большую часть всех индольных алкалоидов. Г.В. Лазурьевский делит их на 7 групп, в зависимости от структуры терпеноидной части (3).

Группа стрихнина:

 

Группа аспидоспермина:

Группа сарпагина.

Группа коринантеина:

Группа аймалицина:

Группа ибогаина:

Группа иохимбана:

Как уже отмечалось, на сегодняшний день таких групп выделено более 20.

Кроме того, отдельно упоминаются дигидроиндольные алкалоиды – беталаины, биогенетически отличающиеся от индольных (1).

 

 

 

 

1.2. Распространение в природе.

Будучи самой многочисленной группой алкалоидов, индольные алкалоиды широко распространены в растительном мире. Известно около 40 семейств, в которые входят виды, продуцирующие эти алкалоиды, однако в отдельных семействах, как правило, встречается всего 1-2 вида, в которых обнаруживаются эти алкалоиды. Исключением являются тропические растения порядка горечавковые – Gentianales: кутровые – Apocynaceae, насчитывающие 73 продуцирующих вида, логаниевые – Loganiaceae – 40 видов, мареновые – Rubiaceae – 72 вида, мальпигиевые – Malpighiaceae. У видов этих семейств обнаружены в основном монотерпеноидные алкалоиды, у которых к индольному кольцу присоединены различные 4-, 5-, 6-членные углеродные циклы (3).

Довольно богато индольными алкалоидами и семейство бобовых, в котором свыше 60 видов содержат алкалоиды этой группы, но в данном случае они, в основном, простые по строению (4).

Есть малочисленные семейства, в которых, тем не менее, велика доля алкалоидоносных видов. Таково, например, семейство страстоцветные – Passifloraceae.

Встречаются индольные алкалоиды и в грибах, например в спорынье – Claviceps purpurea (Fries) Tulasne. из класса сумчатых грибов – Ascomycetes (5).

Есть данные о наличии индольных алкалоидов животного происхождения, в частности, в слизи, выделяемой тропическими лягушками, обнаружены вещества курареподобного действия (6).

 

1.3. Накопление в растениях.

В начале вегетации до появления листьев алкалоиды из корней, семян и коры переходят в ростки. В подземных органах число и сумма алкалоидов уменьшаются, в коре их число остается прежним, но сумма также уменьшается. Качественные и количественные изменения алкалоидного состава продолжаются в течение всего периода вегетации. К концу вегетации в растениях накапливается максимальное количество смеси оснований. Далее их количество начинает уменьшаться,  алкалоиды накапливаются в зимующей части растения для перехода в следующее поколение – в семена, в подземную часть, у древесных пород – в кору. В естественно отмерших частях растения алкалоидов практически не остается. Вместе с тем не исключено, что алкалоиды в этих органах могут разрушаться самостоятельно, на фоне накопления их в зимующих органах (7).

Подвижность алкалоидов в растениях вызывается не только онтогенетическими факторами, но также географическим положением и влиянием факторов окружающей среды (5).

Большинство растений–источников индольных алкалоидов – тропические растения, деревья или кустарники, ареал которых расположен главным образом в юго-восточной части Азии, Северной Австралии и Океании. Эти растения содержат достаточно сложные по своей структуре полициклические алкалоиды. При продвижении на север общее количество алкалоидов снижается, а их структура несколько упрощается и представлена в основном b-карболиновыми алкалоидами. Это связано со снижением скорости обмена и интенсивности включения терпеноидных структур в молекулу алкалоида (3),(8).

 

 

 

 

 

 

 

 

1.4. Общие пути биосинтеза.

Все индольные алкалоиды в биогенетически являются производными аминокислоты триптофана (8). Сама аминокислота не является незаменимой для растений и синтезируется из хоризмовой кислоты – метаболита шикиматного пути биосинтеза ароматических аминокислот (5).

Дальнейшие превращения триптофана могут идти по нескольким путям. В большинстве случаев первой реакцией является его декарбоксилирование с образованием биогенного амина – триптамина (1):

 

 

Далее возможно несколько вариантов превращений: триптамин может алкилироваться по аминогруппе и гидроксилироваться в бензольное кольцо, в результате чего образуется группа простейших индольных алкалоидов – индолалкиламины (8):

 

 

Группировки R1 и R2 почти всегда представлены метильными или этильными радикалами, R3, R4 и R5 – гидрокси- или метоксигруппами.

Триптамин может циклизоваться с образованием структуры физостигмина (8):

 

 

Образование иной циклической структуры из триптамина возможно после его предварительного ацилирования с помощью активированного ацетила – ацетил KoA.

 

 

После циклизации образуется гармалин – родоначальник обширной группы b-карболиновых алкалоидов.

 

 

Далее он может окисляться в гарман (I) или восстанавливаться в    тетрагидрогарман (II), а также образовывать более сложные структуры при соединении с другими соединениями, например бревиколлин (III), образующийся в осоке парвской – Carex brevicollis D.C., структура которого включает кроме гармана еще и пирролидиновое ядро (6),(9).

 

                   

 

Наиболее интересен биосинтез терпеноидных алкалоидов. Он заключается в конденсации триптамина с циклическим иридоидным альдегидом – секологанином:

 

 

 

На первой стадии образуется шиффово основание, которое по механизму реакции Манниха – Шпенглера циклизуется с образованием стриктозидина (винкозида) - родоначальника всех монотерпеноидных индольных алкалоидов (10):

 

 

 

Особое место в биосинтезе индольных алкалоидов занимает биосинтез эрголиновых алкалоидов. В первую очередь он отличается от всех остальных путей тем, что в метаболизм включается непосредственно аминокислота триптофан, а не триптамин. Вначале, в результате взаимодействия триптофана и структурной единицы терпенов - диметилаллилпирофософата образуется 4-диметилаллилтриптофан, который в дальнейшем претерпевает последовательное замыкание двух связей и декарбоксилирование. После окисления боковой метильной группы образуется лизергиновая кислота, которая, соединяясь с рядом аминокислот, образует уникальную группу пептидных алкалоидов, встречающихся только в склероциях спорыньи – Claviceps purpurea (Fries) Tulasne (11):