Атипичные нейролептики. Клозапин и Оланзапин

                                           Биотрансформация

Атипичные антипсихотические клозапин, метаболизируется главным образом в его N-оксида и N- деметилированное продуктов. Мозг, органа-мишени клозапина, содержат многочисленные препарата метаболизирующих ферментов, которые могут изменить локальных концентраций препарата. Метаболизм клозапина, поэтому, учился в препаратах мозга крыс. Клозапин N-оксид был основной путь метаболизма в головном мозге крыс. Мы охарактеризовали N-оксигенации клозапин препаратами мозга крыс. _К М и V _мах были признаны 319,6 мкМ и 28,1 пмоль / мин / мг белка соответственно. Формирование клозапин N-оксид было показано, что подавляется тиомочевины (флавиновых содержащей монооксигеназной ингибитор), но не кетоконазол, хинидин. Этот факт позволяет предположить видное участие предприятия, как в N-оксигенации клозапин в головном мозге крыс. 

Это заключение было подтверждено тем фактом, что формирование клозапин N-оксид чувствительна к термообработке мозга подготовки и может быть частично защищена от тепловых дегенерации наличием генерирующей системы NADPH.  Далее было отмечено, что скорость клозапин N-оксигенации был значительно выше при рН 8,5, чем при рН 7,4.

 

Побочные эффекты. Хранение

 

Побочные эффекты: Сонливость, головокружение, помутнение зрения, увеличение веса, нарушение движений лица и  тела, беспокойство, неконтролируемые движения языка.

 

Хранение: в прохладном, сухом  месте, подальше от источников тепла  и света.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оланзапин — антипсихотический препарат (атипичный антипсихотик), структурно схожий с клозапином.                                                                  Применяется для лечения шизофрении и биполярного расстройства.,для лечения биполярных депрессивных эпизодов и резистентной депрессии.

 

 

 

МНН : Оланзапин (лат. Olanzapinum, англ. Olanzapin)

 

ИЮПАК : 2-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-тиено [3,2-с] [1,5]-бензодиазепин                                                                                           СИНОНИМ : 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3 -Ь] [1,5] бензодиазепина.

БРУТТО ФОРМУЛА : C₁₇H₂₀N₄S 

 

 

 

Синтез

Сырье: Пропиональдегид ,диметилсульфоксид, триэтиламин, Малононитрил,

2-Фторнитробензол хлорид  олова, N-Метилпиперазин.

 

Производственный процесс:

1. 2-амино-5-метилтиофен-3-карбонитрил

Смесь серы (217,8 г, 6,79 моль), пропионового альдегида (​​472,5 г, 587 мл;8,13 моль) и диметилформамида (1350 мл) помещают в 5-литровый широкогорлую колбу, снабженную мешалкой с воздушным приводом, воздушным холодильником, термометром и капельной воронку. Триэтиламин (576 мл, 4,13 моль) добавляли по каплям в течение 30 минут к охлажденной перемешиваемой реакционной смеси при сохранении горшок температур от 5 ° -10 ° C на ледяной бане. После завершения добавления банк давали нагреться до 18 °С в течение 50 минут, поддерживая смесь хорошо перемешивают. Затем добавляют раствор малононитрила (450 г, 6,8 моль) в диметилформамиде (900 мл) добавляли по каплям в течение 70 мин, поддерживая банк температуре около 20 °С на протяжении всего того. После окончания добавления закончено, смесь перемешивают при температуре 15 °- 20°С еще в течение 45 минут, затем отбираются для TLC. Затем смесь выливают на лед (4 литра) / вода (8литров) при перемешивании, и это вызвало требуемого продукта в осадок. После 10 минут мешалку выключают и твердому веществу осесть, водной жидкости декантируют и твердое вещество отделяли фильтрованием. Выделенный твердый продукт тщательно промывают водой (деионизированная, 4 л), затем сушат в течение ночи в вакууме при 70 ° -75 ° С с получением указанного в заголовке соединения (585 г), т.пл. 100 ° С.

2. 2 - (2-нитроанилино)-5-метилтиофен-3-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии  гидрида натрия (14,4 г, 50% дисперсии  в масле, 0,3 моль)в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям раствор 2-фторнитробензола (28,2 г, 0,2 моль) и 2-амино-5-метилтриофен3-карбонитрил (27,6 г, 0,2 моль) в сухом тетрагидрофуране (250мл). Смесь перемешивали при 25 °С в течение 24 ч, выливали на раздробленный лед и экстрагировали дихлорметаном (три раза по 500 мл). Объединенные экстракты промывали 2N соляной кислотой (2 раза по 200 мл), водой (2 раза по 200мл), сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давления. Остаток кристаллизовали из этанола с получением указанного в заголовке соединение (35,2 г),                     т.пл. 99° -102 ° С.

3. 4-амино-2-метил-10Н-тиено  [2,3-Ь] [1,5] бензодиазепина

К перемешиваемой суспензии 2 - (2-нитроанилино)-5-метилтиофен-3-карбонитрила (3 г,0,011 моль) в этаноле (35 мл) при 50 ° С добавляют в течение 10 мин, раствор безводного хлорида олова (6,95 г, 0,037 моль) в соляной кислотой (26 мл, 5 М). Полученную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 1 часа концентрировали при пониженном давлении и оставляют кристаллизоваться в течение ночи при 5 ° С. Соль отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат (4,3 г)т.пл. > 250 °С, и используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.

4.2-Метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-4H-тиено[2,3-Ь] [1,5]бензодиазепинов

Сырой 4-амино-2-метил-10Н-тиено [2,3-Ь] [1,5] бензодиазепина (4,3 г) нагревали с обратным холодильником в смеси N-метилпиперазина (15 мл) диметилсульфоксид (20 мл) и толуола (20 мл) в атмосфере азота течение 20 часов. Смесь охлаждают до прибл. 50 ° С, воды (20 мл) добавляли и продукт оставляют кристаллизоваться при 5 ° С в течение ночи. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрила (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г)т.пл. 195 ° C. Структура соединения была подтверждена спектроскопией.

 

Физико-химические свойства. Липофильность

Внешний вид : желтый кристаллический твердый порошок

Растворимость : Это практически нерастворим в воде. Слабо растворим в спирте и обезвоженной в метаноле, растворим в пропиловый спирт; умеренно растворим в ацетонитриле. pKa1 5,0;      pKa2, 7.4. добыча получая (хлорбутана). Стандартные растворы были стабильными в течение 35 дней в пропан-2-ола и хранили при -20С. Устойчивыми и при -70С в плазме крови человека сыворотки и, по крайней мере 59 и 16 дней.

Липофильность : в составе молекулы нет заместителей с ярко выраженными гидрофильными свойствами.

 

Анализ

Количественное определение:

1) газовая хроматография GB-RI 2861, M (Нор-) RI 2911; системы GT-RI 2780.

Колонка:  5% фенил силикон, 95%-метил силиконовые (HP 5MS; 15м 0,25 И.Д., 0,25 мм). Температурный режим: 60С ,в течение 1 мин до 300С при 20С/ мин в течение 3 мин.

Газ-носитель: He, 1,0 мл / мин. IS этилморфин. NPD.

 Время выхода: 12.1мин для оланзапина, 10.8мин для IS

 

2) Ультрафиолетовый спектр

 

           Рис.3  УФ-спектр оланзапина.

 

3) Инфракрасный спектр

              Рис.4 Инфракрасный спектр оланзапина

 

4) Масс-спектр основных ионов при м /з 242, 229, 213, 312, 198, 42, 254, 99.

         Рис.5 Масс-спектр основных ионов оланзапина

 

 

Основные примеси

 

	2,4-диметил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-4H-3-тиа-4 ,9-диазабензо [е] азулен
	10 - (4-хлорметил-4-метилпиперазин-1-улиум)-2-метил-4Н- 3-тиа-4 ,9-диазабензо [е] азулен хлорид
	2-метил-10-(4-метил-N-оксопиперазин-1-ил)-4H-3-тиа-4 ,9-диазабензо [е] азулен

 

 

 

 

Биотрансформация

 

Наиболее важным механизмом для устранения оланзапина метаболизм через несколько путей. Суммируются, наиболее актуальные для ферментов метаболизма оланзапина (UDP) гликозилтрансферазу 1А4 (UGT1A4), цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) и флавином содержащих моноксигеназой 3 (FMO3). Эти формирования промежуточного 10-N-глюкуронида оланзапина, N-десметил оланзапин. Другие ферменты, также участвуют в метаболизме оланзапина, но кажется, играют второстепенные роли.

 

 

 

 

Побочные эффекты. Хранение

Очень часто (>=10%): сонливость, увеличение массы тела

Часто (<10% и >=1%): головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, запоры.

Хранить при температуре  не выше 25°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Не принимать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

 

Сравнение оригинального  препарата и дженериков

Торговое наименование: Клозапин,Оланзапин,Хлорпротиксен.

Препарат	Действующее вещество	Вспомогательные вещества	Особенности
Клозапин	клозапин (азалептин)	лактозы моногидрат (сахар  молочный) — 0,101/0,11 г; крахмал картофельный — 0,0225/0,0375 г; кальция стеарат — 0,0015/0,0025 г	Оказывает периферическое и центральное м-холиноблокирующее, альфа-адреноблокирующее действие.
Оланзапин	оланзапин	желатин, маннитол, аспартам, натрия метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат	Фармакодинамика: обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ2 по сравнению с D2рецепторами Фармакокинетика:  хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме достигается через 5—8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 мг до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина Метаболизируется в печени.
хлорпротиксен.	хлорпротиксена гидрохлорид	крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, сахароза, кальция стеарат, тальк. Состав оболочки: гипромеллоза 2910/5, макрогол 6000, макрогол 300, тальк, опаспрей M-1-1-6181 (желтый).	Фармакокинетика Биодоступность хлорпротиксена при пероральном приеме составляет около 12%. Хлорпротиксен быстро абсорбируется из кишечника, Cmax в сыворотке крови достигается через 2 ч. T1/2 составляет около 16 ч.

 

 

 

 

 

 

 

                         Связь строения с действием                                     Сравнительная характеристика препаратов группы  бензодиазепинов.

Препа-рат	Формула	Фармакологическая группа
Клозапин		нейролептическое, антипсихотическое, седативное, миорелаксирующее.
Оланзапин		антипсихотическое, нейролептическое
Кветиапин (сероквель)		антипсихотическое

 

В основном, действие на центральную  нервную систему обусловлено  структурой:

Клозапин является активным метаболитом оланзапина, поэтому он обладает наибольшей антипсихотической активностью.

Ситуационная  задача

Растворили 0,100 г в 50 мл безводной уксусной кислоты Р. На титрование ушло 0,1М хлорной кислоты (определение конечной точки потенциометрически).Определить содержание клазапина.

Решение:

1. В 1мл 0,1 М хлорной кислоты эквивалентно 16,34 мг из C₁₈H₁₉ClN_4.
2. Рассчитать количество содержания по формуле :

Ответ : Х%=84,8%

 

 

 

 

 

Заключение

В данной курсовой работе мной были рассмотрены атипичные нейролептики – Клозапин и Олазапин, которые используются для лечения шизофрении.

Изучив их строение, физико-химические и фармакокинетические свойства, особенности метаболизма, синтез, мы можем провести заключительное сравнение этих двух препаратов.

Параметры	Клозапин	Оланзапин
T½	8 ч (4-12 ч),	5-8 ч.
Биодоступность	50-60%.	50-60%.
Связь с белками плазмы	95%.	93%
Экскреция	Выводится почками - 50% и через  кишечник - 30%.	Выводится почками - 57%

 

Из изученных мною данных можно сделать вывод, что клозапин является более токсичным соединением, а так же наиболее эффективным, поскольку является активным метаболитом разработанного препарата оланзапина.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература

1. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, v.6. Nervous System Agent, 2003, p.1080.
2. Beale J.M., Block J.H. (eds.) Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2011
3. - Moffat A.C., Osselton M.D. Clarke's Analysis Of Drugs And Poisons, 2011
4. Encyclopedia - Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 2007, p.3845
5. Principle of Organic Medicine Chemistry, 2005
6. Handbook of Modern Pharmaceutical Analysis, 2001, p.587
7. Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development. Regulations, Methodologies, and Best Practices, 2009, p.390
8. Lendnicer D., Mitscher L.A. The organic chemistry of drug synthesis , vol. 1, 1975
9. Synthesis of Essential Drugs, 2006, p.600

10.European Pharmacopoeia 7.0, vol. 2, 2011

11. British Pharmacopoea, 2012

12. http://ru.wikipedia.org