Функции эйкозаноидов и препараты, влияющие на их биологическое действие

Рис.5. Предполагаемый механизм биосинтеза PGE2 и PGF2a из арахидоновой кислоты.

 

Биосинтез PGE2 и PGF2a, представленный на рис.5, начинается с арахидоновой кислоты и катализируется циклооксигеназой (М 70 000) жирных кислот, при этом образуется 15-оксиперокси-9-11-эндопероксид PGG2. Первая стадия в этой последовательности реакций  приводит к потере атома водорода у С-13 с образованием свободного радикала. Эта стадия лимитирует скорость всего процесса. Затем происходят присоединение пероксидного радикала в положения 9 и 11 и образование 8,12 углерод-углеродной связи, которому предшествует изомеризация 11,12-двойной связи в 12,13-двойную связь и присоединение другого пероксидного радикала в положение 15, приводящее к изомеризации 12,13-двойной связи в 13,14-двойную связь. Все эти превращения рассматриваются как процесс одноэлектронного переноса, обозначенный на рисунке изогнутыми стрелками. Первый продукт этой последовательности реакций - это 15-оксиперокси-9,11-эндопероксид PGG2, существование которого было постулировано за несколько лет до его выделения и идентификации. PGG2 затем превращается в PGI2 или PGH2, вероятно, с помощью реакции пероксидазного типа. PGH2 является предшественником PGE2 и PGF2a в семенных пузырьках и других органах, а также тромбоксана А2 в тромбоцитах и легких.

Превращение арахидоновой кислоты  в PGG2 блокируется ингибиторами циклооксигеназы жирных кислот. Наиболее известным среди этих ингибиторов являются аспирин (ацетилсалициловая кислота) и ряд других противовоспалительных лекарств (Рис.6). Торможение аспирином обусловлено переносом ацетильного остатка от молекулы аспирина к активному центру фермента с инактивацией последнего; такого рода механизм был предложен в качестве объяснения некоторых известных фармакологических эффектов аспирина.

 

Рис.6. Молекулярный механизм ингибирования циклооксигеназы ацетилсалициловой кислотой.

 

Структура и синтез лейкотриенов

Наличие 3 сопряжённых двойных  связей обусловливает название "лейкотриен". Лейкотриены также образуются из эйкозаноевых кислот, однако в их структуре  отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжённые двойные  связи, хотя общее число двойных  связей в молекуле больше (рис.7). Лейкотриены  С4, D4 и Е4 имеют заместители в  виде трипептида глутатиона, дипептида  глицилцистеина или цистеина, соответственно.

Рис.7. Липоксигеназный путь синтеза эикозаноидов.

 

Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза  простагландинов, и начинается с  образования гидроксипероксидов - гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены. ГЭТЕ отличаются по положению гидроксильной группы у 5-го, 12-го или 15-го атома углерода, например: 5-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ.

Липоксигеназы действуют  в 5-й, 12-й или 15-й позиции арахидоновой кислоты в зависимости от типа ткани. Например, в тромбоцитах - 12-липоксигеназа, в эозинофилах - 15-липоксигеназа.

Глюкокортикоиды ингибируют синтез всех типов эйкозаноидов, так  как ингибируют фосфолипазу А2, и таким образом уменьшают количество субстрата для их синтеза. Аспирин и другие противовоспалительные препараты нестероидного действия ингибируют только циклооксигеназный путь.

Другие типы лейкотриенов образуются из LTА4, LTВ4 образуется под  действием эпоксидгидролазы в лейкоцитах и клетках эпителия сосудов. Другой путь приводит к образованию группы лейкотриенов: LTC4, LTD4, LTE4. Их синтез начинается с присоединения трипептида глутатиона к 6-му атому углерода с образованием LTС4 в реакции, катализируемой глутатион-8-трансферазой. В следующей реакции удаляется  глутамат, и LTD4 содержит дипептид глицилцистеин. На последней стадии отщепляется  глицин, и LTЕ4 содержит только цистеин.

 

Механизмы действия эйкозаноидов и основные биологические эффекты эйкозаноидов

 

Эйкозаноиды - гормоны местного действия по ряду признаков:

• образуются в различных тканях и органах, а не только в эндокринных железах;
• действуют по аутокринному или паракринному механизмам;
• концентрация эйкозаноидов в крови меньше, чем необходимо, чтобы вызвать ответ в клетках-мишенях.

Вариабельность картины  действия различных простагландинов, описанная выше, позволяет считать, что в тканях-мишенях имеется  не один-единственный рецептор, а несколько. Более того, различия в характере  действия PGE1 и PGE2, а также PG серий  Е и F свидетельствуют о том, что  небольшие структурные изменения  могут иметь большое значение и обусловливать силу и характер ответной реакции. Действие отдельных  простагландинов на сокращение матки  и желудочно-кишечной мускулатуры, секрецию, транспорт ионов и различные  метаболические процессы привлекли  внимание к роли Са2+ и циклического AMP в механизме действия простагландинов. Однако наблюдаемые противоположные  эффекты простагландинов на уровень сАМР в тканях, зависящие от вида изучаемой ткани, и на сопряжение интенсивности потока Са2+ со стимуляцией аденилатциклазы в настоящее время дают возможность только для спекулятивных рассуждений по вопросу о молекулярной основе действия простагландинов.

PGE1 и PGE2 заметно ускоряют  мобилизацию Са2+ из костей. Этот  эффект вызывается прямым действием  простагландинов, независящим от  гормона паращитовидных желез,  и основан на стимуляции функций  остеокластов (клеток, рассасывающих кость). В присутствии антивоспалительных, негормональных лекарств, которые тормозят простагландинсинтетазу, значительно уменьшается количество этих клеток, тогда как простагландпны увеличивают их число и активность. Избыточным образованием простагландинов в злокачественной ткани частично может объясняться гиперкальцемия и остеолиз, наблюдаемые у больных некоторыми видами рака.

 

Механизмы действия эйкозаноидов

 

Один и тот же тип  эйкозаноида может действовать  по паракринному и по аутокринному механизму. Например, ТХА2, продуцируемый тромбоцитами при их активации, действует на сами тромбоциты, увеличивая их способность к агрегации, и в то же время действует на окружающие ГМК кровеносных сосудов, способствуя их сокращению. Таким образом создаются условия для образования тромба и предотвращения кровотечения в области повреждения сосудов.

Эйкозаноиды действуют на клетки через специальные рецепторы. Некоторые рецепторы эйкозаноидов связаны с аденилатциклазной  системой и протеинкиназой А - это  рецепторы PGE, PGD, PCI. PGF2α, ТХА2 эндоперекиси (ГПЭТЕ) и лейкотриены действуют  через механизмы, увеличивающие  уровень кальция в цитозоле клеток-мишеней. Во многих клетках эйкозаноиды влияют на степень активации аденилатциклазной  системы в ответ на действие других факторов, например гормонов. В этих случаях эйкозаноиды влияют на конформацию G-белков в плазматической мембране клеток. Если эйкозаноид связывается  со стимулирующими Gs-белками, то эффект основного стимулирующего агента увеличивается; если с Gi-ингибирующими - эффект снижается. Эйкозаноиды действуют на клетки почти всех тканей организма. Избыточная продукция эйкозаноидов наблюдается при многих заболеваниях.

 

Основные биологические  эффекты эйкозаноидов

Роль эйкозаноидов в тромбообразовании

 

Свёртывание крови можно  рассматривать как процесс, который  поддерживается в состоянии равновесия противодействующими системами: свёртывания  и противосвёртывания. В условиях патологии или при действии фармакологических средств это равновесие может смещаться в ту или другую сторону. В норме клетки эндотелия сосудов продуцируют простациклин I2, который препятствует агрегации тромбоцитов и сужению сосудов. При разрушении клеток эндотелия (например, в результате образования атеросклеротической бляшки) синтез PGI2 снижается. Тромбоциты контактируют с повреждённой стенкой сосуда, в результате чего активируется фосфолипаза А2. Это приводит к увеличению секреции ТХ А2, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и образование тромба в области повреждения сосуда, что часто приводит к развитию инфаркта.

В норме клетки эндотелия  продуцируют PG I2, который вызывает релаксацию ГМК и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Тромбоциты в неактивном состоянии  не продуцируют тромбоксаны. В области  повреждения стенки сосуда преобладает  действие TXА2, стимулирующего агрегацию  тромбоцитов и сокращение стенок сосуда. В результате на повреждённом участке образуется тромб, происходит резкое сужение просвета сосуда. В  миокарде это может привести к  развитию инфаркта миокарда.

 

 

PGI2 является мощным ингибитором  агрегации тромбоцитов, и было  показано, что он синтезируется  микросомальной фракцией гомогенатов  кровеносных сосудов.

PGI2 обладает двумя важными  фармакологическими свойствами, которые  обусловливают противодействие PGI2 тромбоксану А2; дело в том, что PGI2 является наиболее мощным из всех известных в настоящее время ингибиторов агрегации тромбоцитов и, кроме того, расширяет сосуды. Предполагается, что в результате соприкосновения тромбоцитов с эндотелием нормальных кровеносных сосудов происходит высвобождение PGG2, субстрата для образования PGI2; действие этого механизма способствует предотвращению агрегации тромбоцитов и сужению кровеносных сосудов. Если же тромбоциты вступают в соприкосновение с эндотелием кровеносных сосудов, который имеет разрывы или повреждения вследствие патологических изменений, то из-за недостаточной концентрации фермента, катализирующего образование простацнклина PGI2, количество последнего снижается; при этом агрегирующее действие тромбоксана А2, который синтезируется из эндопероксида, должно превалировать над антиагрегирующим действием PGI2, что приводит к тромбозу и местному спазму сосудов.

 

Действие на сердечно-сосудистую систему

 

Внутривенное введение PGE1 или PGE2 увеличивает кровоток путем  общего расширения сосудов с уменьшением  периферического сопротивления. Эти  изменения находят отражение  в увеличении сердечного выброса, сопровождающегося уменьшением артериального кровяного давления.

При изучении факторов риска  инфаркта миокарда было показано, что  люди, потребляющие большое количество рыбьего жира, значительно меньше подвержены этому заболеванию, так  как у них реже образуются тромбы в сосудах сердца. Оказалось, что  на семейства эйкозаиоидов, синтезируемых  в организме, влияет состав жирных кислот пищи. Если с пищей поступает больше эйкозапентаеновой кислоты (20: 5, ω-3), в большом количестве содержащейся в рыбьем жире, то эта кислота  включается преимущественно в фосфолипиды  мембран (вместо арахидоновой) и после действия фосфодипазы А2 служит основным субстратом для синтеза эйкозаноидов. Это имеет существенное влияние на свёртывание крови. При обычной диете с преобладанием арахидоновой кислоты (20: 4, ω-6) над эйкозапентаеновой действие ТХА2 уравновешено действием PG I2 и другими простагландинами. В случае диеты с преобладанием ω-3 кислот в клетках эндотелия образуются более сильные ингибиторы тромбообразования (PGI3, PGE3, PGD3), что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.

 

Действие на водно-электролитный  обмен

 

Все изученные простагландины усиливают ионный поток через  эпителиальные мембраны. Введение PGE1 или PGA1 в почечную артерию собак  увеличивает объем мочи и выделение Na+, K+ и Сl-. Напротив, сообщалось, что  местное образование PGE2 в почке  подавляет выведение Na+.

 

Действие на нервную систему

 

Простагландины присутствуют в нервной ткани и освобождаются  при раздражении периферических нервов. Введенные простагландины повышают температуру тела, оказывают седативное и транквилизирующее действие и являются антагонистами противосудорожных препаратов. Простагландины модулируют действие адренергическнх факторов, например норадреналина, и являются антагонистами некоторых эффектов этих катехоламинов.

 

Действие на желудочно-кишечный тракт

 

Простагландины тормозят желудочную секрецию, но стимулируют  секрецию поджелудочной железы и  секрецию слизи в кишечнике, а  также заметно усиливают моторику кишечника. Стимулируя кишечную аденилатциклазу, простагландины могут ингибировать поступление Na+ в клетки слизистой  оболочки, что сопровождается увеличением секреции Сl-. Эти эффекты в сочетании с увеличением секреции Н2О и кишечной моторики являются основанием для развития вызываемой простагландинами диареи.

 

Влияние на репродуктивную систему

 

Простагландины, особенно PGF2a, стимулируют активность матки в  период беременности; это нашло практическое применение при вызывании аборта, а именно изгнании плода и плаценты. Что бы вызвать аборт, требуются  очень маленькие количества простагландинов, введенных внутривенно или непосредственно в полость матки. Как in vitro, так и in vivo PGF2a вызывают рассасывание функционирующего желтого тела и могут таким образом облегчать прерывание беременности, снижая уровень прогестерона в плазме крови.

 

Воздействия на бронхи, трахею и гладкие мышцы

 

Простагландины серии F вызывают сокращение, а простагландины серии  Е раслабление мышц бронхов и  трахеи у животных различных видов, в том числе у человека. Как PGE1 так и PGE2 являются сильными бронходилятаторами (средствами, расширяющими просвет бронхов и бронхиол) при применении их в аэрозолях как людьми, так и животными, страдающими бронхоспазмами. В противоположность этому PGF2a вызывает интенсивное сокращение бронхов и бронхоспазм.

Влияние PGF2a на гладкие мышцы  матки было описано выше. В течение  ряда лет было известно, что специфический  модулятор, названный веществом, сокращающим аорту кролика (rabbit aorta contracting substance (RCS)), выделяется при анафилаксии в легких сенсибилизированных морских свинок. Недавно установили, что это вещество является смесью PGG2, PGH2 и тромбоксана А2, причем большая часть RCS-активности связана именно с тромбоксаном А2. Согласно существующему мнению, выделение RCS контролируется декапептидом, который стимулирует образование эндопероксидов PG и тромбоксана А2 путем ускорения освобождения арахидоновой кислоты из легочной ткани. Стероидные противовоспалительные средства блокируют это освобождающее действие и таким образом предотвращают образование эндопероксидов и тромбоксана А2 в противоположность аспирину и близким к нему негормональным антивоспалительным лекарствам, которые непосредственно ингибируют активность циклооксигеназы.