Хлорамфеникол

 

Кафедра органической химии

 

Реферат по теме:

«Хлорамфеникол»

 

 

 

 

Выполнил студент

ХХХХХХХХ

 

 

Руководитель: ХХХХХХХХ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Москва 2012/2013

 

 

 

 

 

 

Хлорамфеникол (левомицетин) — антибиотик широкого спектра действия.

   

По химическому  строению хлорамфеникол представляет собой n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3.

Бесцветные  кристаллы чрезвычайно горького вкуса. Хлорамфеникол — первый антибиотик, полученный синтетически, природный аналог-  продукт жизнедеятельности микроорганизма Streptomyces venezuelae.

Строение

 Молекула этого соединения включает два асимметрических атома углерода, поэтому возможно существование четырех пространственных изомеров: D-трео, L-трео, D-эpuтpo, L-эритро. Трео- и эритро-изомеры отличаются пространственным расположением функциональных групп в молекуле.

 Геометрические и оптические изомеры n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиола-1,3 отличаются по физиологической активности.  D-(–)- и L-(+)-эритро-формы представляют собой токсичные вещества и поэтому в медицине не применяются. Природный хлорамфеникол соответствует D-(–)-трео-изомеру. т.е. является левовращающим изомером трео-формы. Ввиду этого он получит название левомицетин. L-(+)-трео-изомер (правовращающий антипод хлорамфеникола) – физиологически неактивное вещество. Смесь D-(-)- и L-(+)-трео-изомеров известна под названием синтомицина. Существенными для проявления этим веществом антибактериального действия, кроме R,R-пpoпaндиoлoвoro фрагмента, являются наличие 4-NO2-группы в фенильном кольце и незамещенных ОН-групп в боковой цепи.

Хлорацетамидный фрагмент влияет на эффект, но его замена на другую электроноакцепторную группу существенным образом не сказывается  на активности.

Физико-химические свойства

Белый или  белый со слабым желтовато-зеленым  оттенком кристаллический порошок, горький на вкус. Мало растворим в воде, легко — в этаноле, растворим в этилацетате, практически нерастворим в хлороформе.

Хлорамфеникол в форме таблеток и капсул, а  также мазь с хлорамфениколом (в комбинации с метилурацилом,тримекаином и сульфадиметоксином) входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

В медицинской  практике применяют хлорамфеникол, хлорамфеникола стеарат, хлорамфеникола сукцинат натрия (растворимый). Они  представляют собой белые или с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха . Различить их можно по удельному вращению растворов. Хлорамфеникола стеарат отличается от хлорамфеникола отсутствием горького вкуса. Ом практически нерастворим в воде.

Свойства хлорамфеникола и его производных

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Chloramphenicol - хлорамфеникол  (Левомицетин)	D-(-)-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3	Белый или белый со слабым желтовато-зеленым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 149-1530С. Удельное вращение от +18 до +210 (5%-ный раствор в этаноле)
Chloramphenicol Stearate - хлорамфеникола  стеарат	D-(-)-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3 3-стеарат	Белый с желтоватым оттенком порошок, практически без запаха и вкуса. Температура плавления 88-900С. Удельное вращение от +15 до +200 (5%-ный раствор в этаноле)
Chloramphenicol Sodium Succinate - хлорамфеникола  натрия сукцинат	D-(-)-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3 3-сукцинат натрия	Порошок белого или с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим  запахом. Гигроскопичен. Удельное вращение от +5 до +80 (5%-ный раствор в этаноле)

 В отличие от хлорамфеникола и его эфира стеарата, хлорамфеникола натрия сукцинат очень легко растворим в воде. В этаноле хлорамфеникол легко растворим, стеарат трудно растворим, натрия сукцинат -- растворим. Хлорамфеникола натрия сукцинат практически нерастворим в эфире и хлороформе, а хлорамфеникола стеарат легко растворим в хлороформе. Во всех указанных растворителях хлорамфеникола стеарат образует мутные растворы. Хлорамфеникола натрия сукцинат, являясь натриевой солью, дает положительную реакцию на ион натрия.

Подлинность хлорамфеникола подтверждают по УФ-спектру 0,002%-ного водного раствора, который в области 220-400 нм имеет максимум поглощения при 278 нм и минимум при 237 нм.

Реакция гидролиза  в щелочной среде лежит в основе испытания подлинности хлорамфеникола и его производных. При нагревании в течение 1-2 мин с 15%-ным раствором гидроксида натрия хлорамфеникол и хлорамфеникола стеарат приобретают желтое окрашивание, переходящее и красно-оранжевое. В отличие от хлорамфеникола стеарата хлорамфеникол при дальнейшем нагревании в щелочной среде образует кирпично-красный осадок аци-формы n-нитрофенилпропандиола-1,3. Одновременно ощущается запах аммиака. Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды. Это позволяет подтвердить наличие в молекуле хлорамфеникола нитрофенильного радикала, аминогруппы и ковалентно связанного атома хлора, поскольку при щелочном гидролизе образуется "основание" хлорамфеникола, переходящее в аци-форму, выделяются аммиак и натриевая соль глиоксиловой кислоты:

 

Хлорамфеникол, подобно эфедрину, за счет наличия  в молекуле спиртового гидроксида и  вторичной алифатической аминогруппы  может образовывать окрашенные комплексные  соединения с солями тяжелых металлов. С раствором сульфата меди образуется синий осадок, который растворяется в н-бутаноле, окрашивая его слой в фиолетовый цвет.

Хлорамфеникола  натрия сукцинат идентифицируют также  по остатку янтарной кислоты, в частности  при нагревании с резорцином и  концентрированной серной кислотой. Образуется желтый раствор, имеющий в УФ-свете желтовато-зеленую флуоресценцию. Сели вместо резорцина взять гидрохинон, после охлаждения разбавить водой и смешать с бензолом, то его слой приобретает красную окраску.

Хлорамфеникола  стеарат, являясь сложным эфиром, гидролизуется в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты (при нагревании) с образованием стеариновой кислоты, которая всплывает на поверхность в виде масляных капель, затвердевающих при охлаждении:

 

Известны многочисленные способы идентификации и количественного  определения, основанные на предварительном  гидрировании (цинковой пылью в кислой среде) нитрогруппы и молекуле хлорамфеникола до аминогруппы. Одновременно отщепляются  атомы хлора:

 

Образовавшийся 1-n-аминофенил-2-ацетиламинопропандиол-1,3 диазотируют и превращают в азокраситель, сочетая с в-нафтолом, б-нафтиламином или другим амином или фенолом. Например, в результате азосочетания с в-нафтолом образуется азокраситель красного цвета:

 

Для идентификации  лекарственных веществ, содержащих в молекуле нитрогруппу, используют также испытание, основанное на последовательном гидрировании (цинком в хлороводородной кислоте) до ароматического амина с последующей его конденсацией с n-диметиламинобензальдегидом до образования окрашенной соли основания Шиффа. Хлорамфеникол в этих условиях приобретает ярко-оранжевое окрашивание.

Наличие исходных и промежуточных продуктов синтеза  в хлорамфениколе устанавливают  методом ТСХ на пластинках Силуфол  УФ-254 в системе хлороформ-метанол-вода (90:10:1). На хроматограмме допускается  наличие не более трех посторонних  пятен, каждое из которых не должно превышать пятно свидетеля по величине и интенсивности (не более 0,5% каждой примеси).

В хлорамфеникола натрия сукцинате определяют содержание примеси свободного хлорамфеникола (не более 5%) методом диффузии в агар , устанавливая антимикробную активность.

Количественное  определение хлорамфеникола по ФС выполняют  нитритометрическим методом после  предварительного гидрирования в кислой среде цинковой пылью:

 

Содержание  хлорамфеникола определяют и обратным бромид-броматометрическим методом. Однако этому, как и в случае нитритометрии, должна предшествовать стадия гидрирования нитрогруппы в аминогруппу с  помощью цинковой пыли и хлороводородной  кислоты при нагревании на кипящей водяной бане. Остаток цинка удаляют фильтрованием и к фильтрату добавляют избыток 0,1 M раствора бромата калия в присутствии бромидов. Количество непрореагировавшего титранта устанавливают с помощью йодида калия. Выделившийся йод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия.

Реакция образования  комплексного соединения хлорамфеникола с ионом меди (II) использована для  прямого титрования хлорамфеникола 0,01 М раствором сульфата меди (индикатор  мурексид). Известны также аргентометрическое и меркуриметрическое определение хлорамфеникола по хлорид-иону, образующемуся после его окисления пероксидом водорода в щелочной среде. В результате этой реакции образуются две молекулы хлорида натрия. Хлорид-ион можно получить и при озолении хлорамфеникола в присутствии карбонатов натрия и калия.

Хлорамфеникол и его сложные эфиры хранят по списку Б, в хорошо укупоренной  таре (хлорамфеникол в склянках оранжевого стекла), а хлорамфеникола натрия сукцинат - в сухом, защищенном от света месте  при комнатной температуре.

Синтез

После установления химического строения хлорамфеникола был осуществлен его синтез сначала  американскими исследователями (1949), а затем советскими (1980).

Это был первый химический синтез антибиотика, получаемого в промышленных масштабах, и до сих пор это один из немногих антибиотиков, получаемый путем химического синтеза.

При химическом синтезе получается рацемический препарат, т. е. соединение, содержащее L ( + ) трео- и D-(-) треоформы хлорамфеникола. Рацемический препарат, синтезированный советскими химиками, был назван синтомицином, из которого затем был выделен его левовращающий изомер D-(-)-треоформа, который был назван левомицетином.

Синтомицин  обладает 50% биологической активности левомицетина и в настоящее время  в медицине не применяется.

Получают хлорамфеникол  синтетическим путем, выделяя на определенных этапах синтеза необходимые  изомеры. Из многочисленных исходных продуктов  синтеза наиболее экономичен и доступен n-нитроацетофенон.

Вначале синтезируют  так называемое основание хлорамфеникола (D, L-трео-1 -n-нитрофенил-2-аминопропандиол-1,3):

 

 

Полученное "основание" разделяют на оптические антиподы последовательной кристаллизацией из водного раствора или с применением D-винной кислоты. Затем на D-(-)-трео-изомер действуют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты и получают хлорамфеникол:

 

• Фармакологическое действие

Антибактериальное действие хлорамфеникола обусловлено его способностью избирательно взаимодействовать с рибосомами прокариотических клеток. Селективность связывания обеспечена различиями в белковых компонентах этих органелл у эукариот и прокариот.  Хлорамфеникол взаимодействует с большой (50S) субъединицей вблизи пептидилтрансферазного центра рибосомы, подавляя тем самым синтез белка у бактерий и не затрагивая биосинтез в клетках высших организмов.   Оказывает бактериостатическое действие.

Активен в  отношении грамположительных бактерий:Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Serratia, Yersinia spp., Proteus, Rickettsia; активен также в отношении Spirochaetaceae, некоторых крупных вирусов.

Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

• Показания

Для приема внутрь: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к хлорамфениколу микроорганизмами, в том числе: брюшной тиф, паратиф, дизентерия, бруцеллез, туляремия, коклюш, сыпной тиф и другие риккетсиозы; трахома, пневмония, менингит, сепсис, остеомиелит.

Для наружного  применения: гнойные поражения кожи, фурункулы, длительно не заживающие трофические язвы, ожоги II и III степени, трещины сосков у кормящих женщин.

Для местного применения в офтальмологии: воспалительные заболевания глаз.

• Лекарственное взаимодействие

При одновременном  применении хлорамфеникола с пероральными гипогликемическими препаратами отмечается усиление гипогликемического действия за счет подавления метаболизма этих препаратов в печени и повышения их концентрации в плазме крови. При одновременном применении с препаратами, угнетающими костномозговое кроветворение, отмечается усиление угнетающего действия на костный мозг. При одновременном применении с эритромицином, клиндамицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом. При одновременном применении с пенициллинами хлорамфеникол противодействует проявлению бактерицидного действия пенициллина. Хлорамфеникол подавляет ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, варфарином отмечается ослабление метаболизма этих препаратов, замедление выведения и повышение их концентрации в плазме крови.

Список литературы

 

http://elit-material.ru/referaty_po_medicine/referat_levomicetin_poluchenie.html

 

http://www.antibiotic.ru/ab/082-83.shtml

 

http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_831.htm

 

 http://ru.wikipedia.org

 

 Машковский М.Д. Лекарственные средства