Нарушение обмена билирубина

1. Билирубин

Билирубин - желто-красный пигмент, образующийся при распаде гемоглобина, высвобождающийся из стареющих эритроцитов после  их гемолиза в ретикулоэндотелиальной системе.

В норме сыворотка крови содержит общего билирубина - 8,5 - 20,5 мкМ\л, связанного (прямого) - 0,9 - 4,3 мкМ\л, свободного(непрямого) - 6,4 - 17,1 мкМ\л. У новорожденных концентрация выше (17,1 - 205 мкМ\л). В моче у здоровых людей не определяется.

Повышение общего билирубина в сыворотке наблюдается  при воспалительных, токсических и неопластических повреждениях клеток печени, гемолитических заболеваниях, физиологической желтухе новорожденных, закупорке вне - и внутри печеночных желчных протоков, синдромах Дубина - Джонсона, Криглера - Найяра, синдроме Жильбера, нарушении толерантности к фруктозе. Желтуха обычно появляется при уровне билирубина в крови, превышающем 27 - 34 мкМ\л. Билирубинурия возникает при закупорке внепеченочных желчных путей, паренхиматозной желтухе и отсутствует при гемолитической желтухе.

Увеличение  содержания связанного (прямого) билирубина в сыворотке отмечается при подпеченочных желтухах, циррозе, холецистите, холангите, холестазе (комплекс разнородных заболеваний печени - клинический признак это кожный зуд, нередко развитие желтухи. Синдром нарушенного всасывания(понос или истощение), остеопороз или остеомаляция, превичный биллиарный цирроз(заболевание с поражением междольковых желчных протокв с последующим развитием фиброза портальных трактов и последующий цирроз; поттверждается после клинических исследований - лабораторно анличие IG M, биопсия печени); первичный склерозирующий холангит (с поражением внепеченочных и крупных внутри печеночных протоков. Воспаление и фиброз приводят приводят к развитию облитерации и развитию вторичного билиарного цирроза, клиника зуд, желтуха, гепатомегалия, слабость и похудание, при присоединении бактерильного холангита - - лихорадка и боль иногда заканчивается холангиокарциномой), раке печени, синдромах Дубина - Джонсона, Ротора, гипотиреозе у новорожденных, абсцессе печени, лептоспирозе, хроническом панкреатите, желтухах беременных, отравлении бледной поганкой, рпиеме аминосалициловой кислоты, андогенов никотиновой кислоты, пенициллина, сульфаниламидов, эритромицина, эстрогенов. У больных с повышенным содержанием связанного билирубина в сыворотке возникает билирубинемия. В кале количество стеркобиллина понижено. Увеличение связанного и отчасти свободного билирубина отмечается при токсическом поражении печени.

Повышение уровня свободного (не прямого) билирубина в сывротке возникает при гемолизе любой этиологии, синдроме Криглера - Найяра, синдроме Жильбера, хроническом эритробластозе, галактоземии, пароксизмальной гемоглобинурии, при отравлении бензолом, мухомором, возможно после приема некоторых лекарственных препаратов (допегита, индометацина, фурациллина, окситетрациклина, сульфаниламидов).

Стеркобилиноген продукт превращения билирубина, под действием кислорода превращается в стеркобиллин.

Из  организма выводится с калом. Нормальное содержание в кале составляет 50 - 300 мг\ сут.

В физиологических условиях снижение концентрации может наблюдатся у детей.

Увеличение  содержания отмечается при гемолитической желтухе, снижение - при механической желтухе, кахексии, некоторых анемиях, после лечения антибиотиками. У  больных паренхиматозной желтухой возможно небольшое понижение.

Уробиллиноген - продукт превращения билирубина. При окислении на воздухе превращается в уробиллин. нормальное содержание в моче составляет 0.08 - 4.23 мкМ\сут(по другим сведениям - ниже 1.7. мкМ\сут). в  кале - 67 - 423мкМ \сут.

Выводится с преимущественно с мочой. Его  уровень в моче повышается при  заболеваниях печени(портальный цирроз, гепатит, токсическое поражение  печени, обтурация желчных путей), внутрисосудистом гемолизе, кровоизлиянии  в ткани, запорах, сердечной недостаточности, возможно присвинцовом отравлении и пренициозной анемии; отсутствие или снижение в моче наблюдается при полной обтурации желчных путей без их инфицирования, после начальной стадии острого инфекционного гепатита, почечной недостаточности, холестазе.

 

Признаки	Желтухи
	Механическая (обтурационная, подпеченочная)	Парехиматозная (печеночная)	Гемолитическая (надпеченочная)
Свободный билирубин  крови	Не изменен	Незначительно повышен	Резко повышен
Связанный билирубин  крови	Резко повышен	Значительно повышен	Незначительно повышен

Продолжение таблицы.

Билирубин мочи	Значительно повышен	Незначительно повышен	Не изменен
Уробиллиноген мочи	Не изменен или снижен	Значительно повышен	Резко повышен
Стеркобиллин	Снижен	Не изменен или снижен	То же
Органоспецифические ферменты	Умеренно повышены	Резко повышены вн аранних  стадиях	Не изменен
Функциональные  пробы	В дебюте нормы, затем не изменены	Патологически не изменены	Норма

Диагностика - важно определить, чем обусловлена  гипербилирубинемия прямым и не прямым билирубином. Гипербилирубинемия за счет прямого билирубина обычно результат поражения печеночных клеток(паренхимы), холестаза или внепеченочной обструкции, клиническое обследование включает анамнез(обратить внимание на длительность желтухи, зуд, сопутствующие боли, лихорадку, похудание, факторы риска парентерального заражения, медикаменты, алкоголь, сведения о путешествиях, операциях, беременности,) физикальные исследования (увеличение печени, болезненность, при пльпации, пальпируемый желчный пузырь, спленомегалия, гинекомастия, тарофия яичек), результаты биохимических печеночных проб:

Билирубин

Аминотрансферазы (аспартатаминотрансфераза АсАТ, аланинаминотрансфераза АлАТ индикаторы целостности клеток печени

Лактатдегидрогеназа ЛДГ

Щелочная фосфатаза ЩФ - показатель холстаза

5' - Нуклеотидаза 5' - НТ индикатор поражения  гепатобилиарной системы

г - Глутаминтрансфераза ГГТФ активна  наравне с ЩФ

Протромбиновое  время ПВ - показатель активности ряда факторов свертывания крови (II,VII, IX,X) - эти факторы синтезируются в печени, поэтому их дефицит быстро возникает при обширном некрозе печени (гепатит, токсикоз, цирроз)

Альбумин - снижение содержания в сыворотке  крови отражает уменьшение его синтеза  в печени

Глобулины - умеренно выраженная поликлональная гиперглобулинемия часто при хронических заболеваниях, существенная при аутоиммунной форме хронического активного гепатита.

Аммиак - уровень повышается при неэффективности  печеночных путей детоксикациии  портосистемного шунтирования, как  бывает при молниеносном гепатите.

Клинический анализ крови. Если печеночные пробы  говорят о паренхиматозном поражении, следует выполнить серологические и метаболические пробы, и возможно биохимические анализы; холестаз или  внепеченочную обструкцию верифицируют с помощью КТ и УЗИ с последующим биохимическим исследованием, холангиографией и дренированием желчевыводящих путей. Прямая гипербилирубинемия без изменений печеночных ферментов отмечается после недавно перенесенного или в ходе текущего сепсиса, при синдроме Ротора или Дабина — Джонсона.

 

2. Нарушение обмена билирубина

Желчные пигменты, и в том числе билирубин, образуются в процессе катаболизма  небелковой части гемоглобина (гема); источниками последнего служат гемоглобин из дегенерирующих эритроцитов, предшественников эритроцитов в костном мозге, а также гемопротеинов печени и других тканей. Доказательств прямого синтеза билирубина из предшественников гема нет. Билирубин, пигментированный органический анион, тесно связанный с порфиринами и другими тетрапирролами, представляет собой нерастворимый конечный продукт обмена. Для экскреции билирубин должен быть переведен в водорастворимую форму; это преобразование является основной целью метаболизма билирубина, в котором можно выделить 5 основных этапов.

1. Образование. В организме человека ежедневно образуется около 250-350 мг билирубина; происхождение 70-80% связано с распадом стареющих эритроцитов. Источником остальных 20-30%, или так называемого шунтового билирубина, служат гемопротеины, локализованные преимущественно в костном мозге и печени. Под действием фермента гемоксигеназы гем, входящий в состав гемоглобина, распадается до железа и промежуточного продукта биливердина. Последний превращается в билирубин с помощью другого фермента, биливердинредуктазы. Эти процессы осуществляются главным образом в клетках ретикулоэндотелиальной (мононуклеарфагоцитарной) системы.

Усиленный гемолиз эритроцитов является наиболее важной причиной увеличения образования  билирубина. Повышенная продукция шунтового  билирубина характерна для некоторых гематологических заболеваний с неэффективным эритропоэ-зом; но обычно это не имеет клинического значения.

2. Транспорт в плазме. Из-за наличия внутренних водородных связей билирубин не растворим в воде. Неконъюгированный ("непрямой") билирубин, следовательно, транспортируется в плазме в виде соединения с альбумином и не может проходить через гломерулярную мембрану; таким образом, этот билирубин не появляется в моче. При некоторых условиях (например, ацидоз) связь билирубина с альбумином ослабевает; кроме того, некоторые вещества (например, ряд антибиотиков и салицилатов) конкурируют с билирубином за участки связывания с альбумином.

3. Поглощение печенью. Механизм поглощения билирубина печенью и значение внутриклеточных связывающих белков (например, лигандина или Y-белка) до конца не выяснены. Поглощение билирубина осуществляется быстро и, вероятно, с участием активного транспорта, но без одновременного поглощения связанного с ним альбумина плазмы.

4. Конъюгация. Свободный билирубин концентрируется в печени, где соединяется с глюкуроновой кислотой с образованием диглюкуронида билирубина, или конъюгированного ("прямого") билирубина. Эта реакция, катализируемая микросомальным ферментом глюкуронилтрансферазой, переводит пигмент в водорастворимое состояние. При определенных условиях под действием глюкуронилтрансферазы образуется только моноглюкуронид билирубина, тогда как второй остаток глюкуроновой кислоты присоединяется в желчных канальцах посредством другой ферментной системы, однако единого мнения о том, протекает ли эта реакция в нормальных условиях, нет. Формируются также и другие конъюгаты билирубина, помимо диглюкуронида; их значение неясно.

5. Экскреция желчи. Конъюгированный билирубин секретируется в желчные канальцы наряду с другими составными частями желчи. Некоторые органические анионы или лекарства могут влиять на этот сложный процесс. В кишечнике под действием бактериальной флоры происходит деконъюгация пигмента и восстановление его до различных соединений, называемых стеркобилиногенами. Большая их часть выделяется с фекалиями, придавая стулу коричневый цвет; определенное количество абсорбируется и повторно экскретируется в желчь, а небольшая часть выделяется с мочой в виде уробилиногена. Почки могут также экскретировать диглюкуронид билирубина, но неконъюгированный билирубин через почечный фильтр не проходит. Этим объясняется темный цвет мочи, типичный для гепатоцеллюлярной или холестатической желтухи, тогда как при гемолитической желтухе желчь в моче отсутствует.

Нарушения на любом из описанных выше этапов могут привести к желтухе. Усиленное образование, ослабленное поглощение печенью или уменьшенная конъюгация вызывают гипербилирубинемию с наличием в крови неконъюгированного (непрямого) билирубина. При нарушении экскреции желчи развивается гипербилирубинемия с конъюгированным (прямым) билирубином. На практике заболевание печени и непроходимость желчных путей сопровождаются множественными Нарушениями, приводящими к смешанной гипербилирубинемии. Кроме того, когда конъюгированный билирубин накапливается в плазме, часть его устанавливает прочную ковалентную связь с альбуминами плазмы. Эта связанная с белками фракция (Р-билирубин) не определяется обычными методами, но часто является основным компонентом циркулирующего билирубина, особенно в период выздоровления от желтухи.

Таким образом, у большинства больных  с очевидным гепатобилиарным  поражением стандартное фракционирование билирубина имеет небольшое диагностическое  значение, в частности на его основе обычно не удается дифференцировать паренхиматозную желтуху от обструктивной (механической). Фракционирование можно считать полезным только в тех случаях, когда предполагается одно из нарушений, обсуждаемых ниже: при этих состояниях желтуха развивается в отсутствии очевидной болезни печени.

 

Список литературы:

1. Терапевтический справочник Вашингтонского  уинверситета Ч. Кери, К. Вельте. "Практика" Москва 2000.

2. К. Иссельбахер, Е. Браунвальда, Дж. Вильсон, А. Фаучи, Д. Каспер " Спутник врача" Питер 1999.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Содержание:

 

1. Билирубин

 

2. Нарушение обмена билирубина

 

Список литературы