Разработка раздела фармакопейной статьи «Подлинность» на фотосенсибилизаторы на основе феофорбида а

• лекарственные средства - вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных средств;
• лекарственные препараты - дозированные лекарственные средства, готовые к применению;
• качество лекарственных средств - соответствие лекарственных средств государственному стандарту качества лекарственных средств.

1.1.3. Об отраслевом стандарте ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств»

1.1.3.1. Основные положения

Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 [6] выделяет два типа стандартов: фармакопейная статья и фармакопейная статья предприятия. В соответствии с отраслевым стандартом фармакопейная статья представляет собой «Государственный стандарт качества лекарственного средства на лекарственное средство под МНН (если оно имеется), содержащий обязательный перечень показателей и методов контроля качества с учётом его лекарственной формы», а фармакопейная статья предприятия – «стандарт качества лекарственного средства на лекарственное средство под торговым названием, содержащий перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия, учитывающий конкретную технологию данного предприятия, и прошедший экспертизу и регистрацию в установленном порядке».

Основная задача фармакопейной  статьи в соответствии с главным  принципом федерального закона «О техническом  регулировании» [4] – обеспечить разработку качественного, эффективного и безопасного лекарственного средства. Требования Государственных стандартов качества лекарственных средств являются обязательными для всех предприятий и организаций, занятых в сфере обращения лекарственных средств. Фармакопейная статья включает в себя перечень нормированных показателей или методов испытания для конкретной лекарственной формы, описание физических, физико-химических, химических, биохимических, биологических, микробиологических методов анализа лекарственных средств, требования к используемым реактивам, титрованным растворам, индикаторам. Фармакопейная статья разрабатывается на лекарственное средство под МНН (для многокомпонентных лекарственных средств) и содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества (с учётом его лекарственной формы), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопей). Фармакопейные статьи разрабатываются и пересматриваются каждые пять лет научным центром экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. Пересмотр должен осуществляться с учётом новых достижений медицинской, фармацевтической и других наук и требований ведущих зарубежных фармакопей и рекомендаций ведущих международных организаций в области фармацевтической науки. Разработка фармакопейной статьи на оригинальное (патентованное) лекарственное средство в течение срока действия патентной защиты и включение её в Государственную фармакопею [7] возможна лишь по согласованию с разработчиком лекарственного средства, либо осуществляется после окончания срока действия патента. Ответственность за содержание и технико-экономическую обоснованность проектов стандартов качества лекарственных средств и изменений к ним, за соответствие их норм, показателей и требований современному уровню развития науки, техники и производства, за организацию их своевременного пересмотра несут руководители предприятий-производителей и организаций разработчиков лекарственных средств. 

Ведение реестра стандартов качества лекарственных средств и изменений  к ним, а также обеспечение  заинтересованных организаций Государственной  фармакопеей [7], общими фармакопейными статьями и фармакопейными статьями осуществляет Минздрав России или организация, уполномоченная им. При разработке нового лекарственного средства. Одновременно с разработкой фармакопейной статьи предприятия на лекарственный препарат, разрабатывается фармакопейная статья предприятия на субстанцию, используемую для его производства, при отсутствии государственного стандарта качества лекарственного средства на неё. Фармакопейная статья, как и общая фармакопейная статья, составляет Государственную фармакопею [7]. Государственная фармакопея издаётся Минздравом России и подлежит переизданию каждые пять лет.

1.1.3.2. Правила построения и изложения  стандарта качества лекарственных средств

В заглавии стандарта  даётся название лекарственного средства. Фармакопейная статья на лекарственное средство содержит следующие разделы [6].

1. Название препарата на русском языке.
2. Международное непатентованное название (МНН) на русском языке.
3. Химическое название в соответствии с требованиями UPAC.
4. Структурная и эмпирическая формулы; молекулярная масса.
5. Содержание действующего вещества (в процентах или ЕД)
6. Описание
7. Растворимость
8. Подлинность
9. Температура плавления (разложения) или температура затвердевания, или температура кипения.
10. Плотность
11. Удельное вращение
12. Удельный показатель поглощения
13. Показатель преломления
14. Прозрачность раствора
15. Цветность раствора
16. pH или кислотность или щелочность
17. Механические включения
18. Посторонние примеси (родственные соединения)
19. Показатели чистоты (хлориды, сульфаты, сульфатная зола и тяжёлые металлы и т.п.)
20. Потеря в массе при высушивании или Вода, определяемая методом К. Фишера
21. Остаточные органические растворители (в случае их использования на последней стадии технологического процесса)
22. Пирогенность или содержание бактериальных эндотоксинов (ЛАЛ тест)
23. Токсичность
24. Содержание вещества гистаминного действия
25. Микробиологическая чистота или Стерильность.
26. Количественное определение
27. Упаковка
28. Маркировка
29. Транспортирование
30. Хранение
31. Срок годности
32. Фармакопейная группа
33. Меры предосторожности

Нумерации разделов общей фармакопейной не обозначается. Изложения текста должно быть кратким, без повторения и должно исключать возможность различного толкования. Сокращение слов в тексте и надписях под рисунками, схемами и другими иллюстрациями не допускается, исключения составляют сокращения, принятые государственными и отраслевыми стандартами. При изложении обязательных требований, норм, методов в тексте применяются слова «должен», «следует», «необходим» и производные от них. Термины, понятия и определения должны соответствовать установленным в Государственной фармакопее [7] и государственных и отраслевых стандартах. При применении терминов и понятий, не установленных Государственной фармакопеей и стандартами или не являющихся общепринятыми, следует в тексте дать их определение (в случае установленных требований, методов, лекарственных средств в Государственной фармакопее, следует давать ссылку на источник). Изложение текста об используемой субстанции при производстве лекарственного препарата необходимо снабжать ссылкой на нормативный документ, по которому она выпускается. Если в тексте фармакопейной статьи имеются ссылки на реактивы, вспомогательные материалы и т.п., которые производятся по другой нормативной документации, то следует указать обозначение этой документации.

1.1.3.3. Содержание и  описание стандарта качества лекарственных средств

Название субстанции на русском  языке и химическое название в  соответствии с правилами UPAC  указывается в следующей последовательности:

1. русское название;
2. химическое название;
3. структурная формула, изображённая в соответствии с правилами UPAC.

В эмпирической формуле первым пишется углерод, вторым - водород, следующие элементы, включая металлы, располагаются  в алфавитном порядке.

Относительная молекулярная масса должна быть указана по последним международным атомным массам и дана до второго знака после запятой для относительной молекулярной массы не превышающей 400. И до первого знака после запятой для относительной молекулярной массы свыше 400. Содержание основного действующего вещества указывается в процентах или в единицах действия.

В разделе «Описание» устанавливаются показатели внешнего вида лекарственного средства (физическое состояние, цвет, запах), возможные изменения при хранении на воздухе, на свету (указание на гигроскопичность, отношение к действию света и воздуха).

В разделе «Подлинность» указываются характеристики спектров поглощения. При необходимости приводятся 2-3 реакции, наиболее специфичные для данного препарата. В разделе «растворимость» указываются показатели растворимости в воде, спирте 95%. Хлороформе и эфире (в случае, если субстанция является практически не растворима, эфир из перечня растворителей исключают). При необходимости указывают другие растворители. Описательные термины растворимости и значения терминов приводятся в соответствии с общей статьёй Государственной фармакопеи «Растворимость». В тех случаях, когда установлена точная растворимость лекарственного средства, приводятся соотношения массы растворенного вещества и объёма растворителя.

Раздел «Физические показатели». Температурные пределы перегонки, плавления или затвердевания, а также плотность. Удельное вращение, удельный показатель преломления и др. физические константы даются в виде отдельных разделов, в которых указываются верхние и нижние пределы этих нормативных показателей. Прозрачность и цветность раствора приводится для определения концентрации; в случае окрашенных растворов указывается номер эталона цветности и буквы шкалы или соответствующие характеристики спектров поглощения этих растворов. При установлении пределов кислотности и щёлочности растворов с помощью индикаторов пользуются растворами кислот или щелочей концентрации от 0.01 М до 0,1 М, pH определяется потенциометрически.

В разделе «Посторонние (специфические) примеси» приводится методика обнаружения и допустимые нормы в отношении соединений технологического характера или образовавшихся впоследствии их хранения. При использовании для этих целей хроматографических методов следует указывать вид сорбента, состав фаз, количество хроматографируемого испытуемого вещества, количество стандартного образца (свидетеля), время хроматографирования, реактив, применяемый для проявления, а также все другие условия, определяющие процесс хроматографирования.

В разделе «Остаточные  органические растворители» должны быть указаны эталоны цветности, нормирующие допустимое количество органических примесей, или другие современные методы (например, хроматографические). Контроль остаточных количеств растворителей вводится в случае использования токсичных растворителей в технологии изготовления лекарственного средства, а также в случае использования органических растворителей на последней стадии получения лекарственного средства.

В разделах «Хлориды», «Сульфаты» и др. указываются допустимые пределы  этих примесей, связанных с технологией производства.

В разделах «Потеря в массе  при высушивании» и «Вода» указываются  навеска препарата, методика определения  конца титрования по К. Фишеру, условия  сушки и нормы потери в массе  при высушивании или содержание влаги.

В разделах «Токсичность», «Пирогенность», «Содержание веществ гистаминоподобного действия» указываются тест-дозы, способы введения и срок наблюдения для испытуемых лекарственных средств.

Раздел «Стерильность» вводится в случае, когда нельзя стерилизовать лекарственную форму. В разделе «Микробиологическая чистота» описывается метод определения микроорганизмов и их допустимые пределы.

В разделе «Количественное  определение» даётся описание метода количественного определения основного  вещества, содержащегося в препарате. В данном разделе даёся также процентное содержание основного вещества или активность в единицах действия в миллиграмме (Ед./мг) при пересчёте на активное вещество.

В разделе «Упаковка» указывают  первичную упаковку (индивидуальную тару: банки, ампулы, флаконы, пакеты и т.п.), количество единиц продукции в первичной упаковке, вторичную (потребительскую упаковку) и количество первичных упаковок в ней, способы гермитизации и пр. На групповую и транспортную упаковку (тару) даётся ссылка на нормативные документы. Упаковка должна обеспечить сохранность лекарственного средства в течение срока годности.

Раздел «Маркировка» оформляется  в соответствии с требованиями указаний по графическому оформлению лекарственных  средств.

В разделе «Транспортирование» приводится ссылка на действующий стандарт. При необходимости указываются требования, связанные с особенностями погрузки и выгрузки продукции и требования к обращению с продукцией после транспортирования (например, необходимость выдержать вещество при комнатной температуре после транспортирования при отрицательных температурах).

В разделе «Хранение» следует  указывать условия хранения продукции, обеспечивающие сохранность его  качества и товарного вида; и при  необходимости требования по защите продукции от влияния внешней среды (влаги, солнечного света, температурного режима) и особенности хранения для лекарственных средств, отнесённых к ядовитым, сильно девствующим, психотропных, наркотическим средствам и их прекурсорам (согласно соответствующим действующим спискам, включая списки А и Б).

В разделе «Срок годности»  указывается время, в течение  которого лекарственное средство может быть использовано. В разделе «Фармакологическое (биологическое) действие» указывают фармакологическую группу препарата. [6]

1.1.3.4. Порядок представления стандартов качества лекарственных средств на экспертизу, согласование и утверждение

Проект государственного стандарта качества лекарственного средства, подписанный его разработчиком, представляется вместе со следующей  документацией:

• сопроводительным письмом;
• пояснительной запиской;
• таблицей аналитических данных, подтверждающих числовые показатели, приведенные в проекте государственного стандарта качества лекарственных средств не менее чем на 5 сериях образцов (для иммунобиологических лекарственных средств - на 3 сериях образцов);
• таблицей аналитических данных, подтверждающих срок годности препарата, в соответствии с требованиями соответствующего стандарта отрасли;
• проектом инструкции по применению лекарственного средства (для нового лекарственного средства или воспроизведенного лекарственного средства, на которое государственный стандарт качества лекарственного средства разрабатывается впервые);
• таблицей сравнения показателей, предусмотренных проектом государственного стандарта качества лекарственного средства, с аналогичными показателями отечественной и зарубежных фармакопеи при их наличии;
• образцом препарата в упаковке с маркировкой;
• справкой о метрологическом обеспечении контроля качества лекарственного средства.