Роль селена в организме

При проведении в Финляндии в  течение 5 лет эпидемиологических исследований на 11000 мужчин и женщин в возрасте 35-59 лет было установлено, что за этот период 252 перенесли инфаркт миокарда и 131 умерло от сердечно-сосудистых заболеваний. Во всех случаях уровень селена составил 52 мкг/л, в контроле 55 мкг/л. Ряд работ проведённых в ещё в 80-х годах продемонстрировал, что при концентрации селена в сыворотке ниже 0,4 мкмоль/л вероятность возникновения инфаркта миокарда увеличивается в 7 раз, а при содержании 0,4-0,6 мкмоль/л – в 3 раза.

В другом исследовании, проведённом  в тех же условиях, для группы умерших уровень селена составил 62 мкг/л. В контроле 68 мкг/л. Относительный  риск смерти при концентрации селена в плазме менее 45 мкг/л составил 3.2.

В районах Центральной Африки, дефицитных одновременно по селену и йоду зарегистрирован  эндемический микседематоидный кретинизма.

Экспериментальные и клинические  исследования показали, что этиология кистозного фиброза поджелудочной железы (муковисцидоз) обусловлена дефицитом ряда элементов, особенно селена, в перинатальном периоде. Это заболевание распространенно среди детей младшего возраста. Кроме того, при дефиците селена наблюдается алиментарный гепатоз - некротические изменения печени, обширный отёк и отложение цероидного пигмента в жировой ткани и очаговая и диффузная инфильтрация в кишечнике, желудке, брыжейке и регионарных лимфатических узлах - идиопатическая эозинофильная инфильтрация.

Первые сведения о селене связаны  с проявлениями его токсичности, обусловленной аномально высоким  потреблением. Выделяют несколько степеней токсичности.

Острая токсичность проявляется  при кратковременном потреблении  высоких доз селена и быстро приводит к смерти. Признаки: чесночное дыхание, летаргия, избыточное выделение слюны, дрожание мышц, миокардит и т.д.

Подострая токсичность связана  с потреблением высоких доз селена в течение значительного времени. Признаки: слепота, атаксия, дезориентация, затруднение дыхания.

Хронический селеноз развивается  при потреблении умеренно-повышенного  количества селена в течение нескольких недель или месяцев.

Оценка степени токсичности  соединений селена для человека затрудняется отсутствием селективного и чувствительного  индикатора избыточного поступления селена в организм человека. Одним из возможных показателей является алопеция и изменение ногтей, а также преимущественное накопление селена эритроцитами по сравнению с плазмой.

Безопасный и достаточный уровень  суточного потребления селена составляет 50 – 200 мкг/сут. Минимальная потребность в селене установлена по данным для эндемических регионов Китая: наименьшая величина потребления микроэлемента, при которой не наблюдалось развитие болезни Кешана, составила 19 и 14 мкг/сут для мужчин и женщин соответственно.

Физиологическая потребность в  селене установлена по показателю потребления, обеспечивающему максимальную активность GPX плазмы. Для жителей биогеохимических провинций Китая с глубоким дефицитом селена эта величина составляет 40 мкг/сут. Для европейцев этот уровень составляет 70 мкг для мужчин и 55 мкг для женщин.

В Финляндии с учётом многолетнего опыта использования обогащённых  селеном удобрений предполагается значительно более высокий уровень  потребления селена, отвечающий физиологической потребности, а именно 120 мкг/сут, этому значению соответствует максимальная активность GPX тромбоцитов.

При расчёте РД (референт дозы) исходя из данных полученных при изучении эндемического селеноза в Китае  берут 853 мкг/сут при массе  тела 55 кг. Введение дополнительного коэффициента (х3) для учёта индивидуальной чувствительности даёт значение 5 мкг селена на 1 кг массы тела в сутки, что соответствует 350 мкг/сут при массе тела 70 кг.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Фармакологическая характеристика селенсодержащих соединений

 

Биологические функции селена огромны. Антиоксидантные свойства селена определяют перспективность использования  препаратов микроэлемента при оксидантном  стрессе. Окислительное повреждение  тканей играет ключевую роль в развитии многих заболеваний: атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабетических ангиопатий, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний, рака, лучевой болезни, псориаза, ожогов, катаракты и др. Для фармакологической коррекции окислительного стресса широко используются антиоксиданты различной химической природы. По мнению В.Г Зайцева, О.В. Островского, В.И. Закревского наибольшие перспективы клинического применения имеют представители групп катализаторов и ловушек радикалов. Антиоксиданты – катализаторы не расходуются в ходе защитных реакций, а значит, могут быть использованы в существенно меньших дозах, чем АО других групп. Их эффект в организме будет сохраняться более длительное время, а вероятность побочного действия у них гораздо меньше. Кроме того, пока нет данных о возможности проявления АО данной группы прооксидантного действия в условиях близких к физиологическим. Наибольшие перспективы в медицинском применении имеют имитаторы глутатионпероксидазы, к которым относят селенсодержащие соединения. Известно, что ГП катализирует превращение опасных для организмов гидропероксидов (ROOH) и Н₂О₂ в инертные гидроксисоединения (RОН) и воду соответственно при участии глутатиона. Глутатионпероксидаза – первый селеносодержащий фермент, найденный в организме млекопитающих. Фермент не обладает строгой специфичностью по отношению к перекисям и нуждается в качестве кофактора в глутатионе, который в ходе ферментативной реакции подвергается окислению:

 

Н₂О₂ + 2GSH → H₂O + GSSG

 

ROOH + 2GSH → ROH + H₂O + GSSG

 

В этой реакции  электрон переносится на перекись не с восстановленного глутатиона, а с селенола, который при этом переходит в селенистую кислоту, а затем последняя регенерирует в селенол восстановленным глутатионом. Имитаторы ГП эффективны в основном для снижения интенсивности ПОЛ.

Изучение терапевтического влияния  селена на течение экспериментального инфаркта миокарда у крыс позволило  чётко установить его благотворное действие. Заживление инфаркта миокарда продемонстрировано в эксперименте на крысах, у которых инфаркт воспроизводили лигированием венечной артерии (120 животных). В течение недели после инфаркта крысам подкожно вводили водный раствор селенита натрия из расчёта 30 мкг/кг в сутки. Для потенцирования эффекта селена одновременно внутримышечно вводили α-токоферол в дозе 50 мг/кг в сутки. Крыс забивали через 2 ч, 1, 3, 7, 14, 30 суток. У леченых крыс отмечено уменьшение зоны инфаркта миокарда, особенно выраженное в ишемической стадии (4,52% против 31,7% в контроле, р<0,001). Величина зоны инфаркта коррелировала с уровнем перекисного окисления липидов в этой же зоне, определявшимся хемолюминисцентным методом. Гистостереометрически показано ускорение созревания гранулоцитарной ткани у леченых животных. Это выражалось увеличением числа клеток фибропластического ряда и уменьшением доли сегментоядерных лейкоцитов. Во внешней зоне инфаркта в отличие от контроля под влиянием селена отмечены нормальная активность оксидоредуктаз, а также сохранность ультраструктурной организации кардиомиоцитов, т.е. отмечен протективный эффект селена на кардиомиоциты на гисто- и ультраструктурном уровне. Сформированная на 30-е сутки постинфарктная зона у нелеченых животных имела рыхлое строение, а у крыс, получавших селен, - компактное строение со значительным содержанием мышечных элементов.

Из приведённых данных видно, что  незначительное понижение селенового статуса ведёт к тяжелым нарушениям сердечно-сосудистой системы. В экспериментах  показано, что процент постишемического восстановления механической функции сердца в группе с добавлением селена выше, а показатели дегенерации ткани вследствие ишемии ниже по сравнению с контролем.

30-летние исследования А.Н. Кудрина  и соавт. убедительно доказывают, что селенит натрия можно рассматривать  в качестве регуляторного элемента жизнедеятельности клеток. Авторами показана выраженная эффективность селенита натрия при инфаркте миокарда. Наибольшее торможение ПОЛ и протекторное действие на мембраны кардиомиоцитов обнаружила комбинация селенита натрия и α-токоферола вследствие потенцирования эффектов. Под влиянием этих ингибиторов ПОЛ динамика выздоровления ускорялась при уменьшенных размерах рубца за счёт ограничения поражения миокарда в околоинфарктной зоне. Кроме того Кудриным и соавторами получены данные согласно которым селенит натрия и органические соединения селена способны устранять различные формы аритмий и смертельную фибрилляцию сердца, вызаваемую хлоридом кальция и гистамином. Авторы делают заключение, что селенит натрия, α-токоферол, убихинон и особенно их комбинации являются главной антиоксидантной системой организма, защищающей его от мембранной патологии при ишемии, гипоксии, ионизирующем излучении, интоксикации ССl₄, дистрофии.

По данным С.М. Николаева селенит  натрия предохраняет миокардиальные клетки от разрушения, ограничивает периинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов. М.Д. Савиной и А.Н. Кудриным выявлен антиаритмический эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий. Т.А. Венцславская и д.р. изучали эффекты препарата пипередин-этил-селенофена при экспериментальной аритмии сердца. Антиаритмическая активность сравнивалась с изотином (верапамил). Выявлено противоаритмическое действие вещества. Было установлено, что изоптин и пипередин-этил-селенофен, применённые в дозе 1 мг/кг для лечения нарушений ритма сердца, вызванных кальция хлоридом в дозе 125 мг/кг, вызывают во всех случаях лечебный эффект. При этом пиперидин-этил-селенофен восстанавливает ритм и его регуляторные механизмы значительно быстрее, чем изоптин. Выявлено кардиопротекторное действие селена на модели хронической нагрузки железом у мышей.

В эпидемиологических исследованиях  отмечена обратная корреляция между  уровнем селена в плазме и риском развития коронарной болезни сердца и атеросклероза. Снижение уровня селена в плазме коррелировало с увеличением свертываемости крови и повышением синтеза предшественников агрегации – эйкозаноидов, таких как тромбоксан А₂ и лейкотриены.

Селен оказывает влияние на биосинтез  простагландинов. Отмечено значительное увеличение времени свертывания крови у людей, потреблявших ежедневно 700 мкг селена в виде селенита натрия в течение 6 недель. Другой аспект влияния селена на метаболизм простагландинов – защита простагландиндегидрогеназы, ключевого фермента деградации простагландинов. При нормобарической гипероксии, активность этого фермента снижается, благодаря чему наблюдается сосудосуживающий эффект. Такая защита может быть осуществлена введением в диету крыс витамина Е в дозе 600 МЕ/кг (сохраняется около 50% активности простагландиндегидрогеназы ткани лёгких при кислородной экспозиции) или селена в дозе 100 мкг/кг массы тела.

Показано, что эндотелиальные клетки с высоким содержанием селена не ингибируют агрегацию тромбоцитов  в присутствии ацетилсалициловой  кислоты.

Б.И. Левшин выявил нормализующее влияние селенита натрия, селенофена 5, селенофена 6, на изофермент ЛДГ₅ и общую активность ЛДГ сыворотки крови. Препараты селена оказывают положительное влияние на показатели белкового, жирового и углеводного обмена при токсическом гепатите. Лечебно-профилактическое введение селенита натрия способствует некоторому ускорению регенерационных процессов в печени после её прижизненной частичной экстирпации, о чём свидетельствует более быстрое нарастание и увеличение содержания гликогена в печени. К.О. Шарипов выявил влияние органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите.

Установлено, что при острых инфекционных заболеваниях уровень селена в сыворотке  крови снижен. При этом отмечено, что максимальное снижение уровня селена отмечается у больных в тяжёлом клиническом состоянии. Показано, что одновременное обогащение рациона животных селенсодержащими дрожжами и витамином Е оказало стимулирующий эффект на В-систему иммунитета, выражающийся в увеличении количества антителобразующих клеток, и на митогенную активность Т-лимфоцитов. Иммуномодулирующий эффект соединений селена относят за счёт функции глутатионпероксидаз, которые обеспечивают восстановление гидроперекисей и других продуктов свободнорадикальных реакций и регулируют выход липоксигеназных и циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты.

Селен оказывает влияние на репродуктивную функцию. У всех изученных видов  животных дефицит селена вызывает нарушение  воспроизводительной функции. При дефиците селена самки крыс приносят всего 1-2 нежизнеспособных детёныша. Из всех органов яички содержат наибольшее количество селена. У сельскохозяйственных животных при применении добавок селенита натрия увеличивается рождаемость, улучшается выживаемость молодняка, снижается частота бесплодия. При дефиците селена течка, овуляция, оплодотворение и раннее развитие плода у овец протекают нормально, но на 3-4 неделе суягности эмбрионы погибают.

Установлено, что половые гормоны, СТГ и эритропоэтин влияют на распределение селена в элементах крови. Процесс перераспределения селена под действием половых гормонов сопровождается изменениями иммунологических показателей крови.

У селена описано радиопротекторное  действие. Снижение уровня селена в  сыворотке крови является характерной реакцией организма на облучение. Дополнительное введение неорганических соединений селена, в частности селенита натрия, с водой животным, подвергнутым облучению, приводило к увеличению средней продолжительности жизни и в значительной степени уменьшало частоту возникновения радиационно-индуцированных опухолей по сравнению с таковой у облучённых животных, не получавших селен.

Препарат «Селена», получаемый из дрожжей и содержащий селен 100 мкг/таб. используется в качестве радиозащитного средства. Он обладает способностью уменьшать стимулирующее действие CCl₄ на перекисное окисление липидов, снижает достоверно перекисное окисление липидов в 1,5 раза, одновременно повышает уровень активности супероксиддисмутазы в 3 раза, статистически достоверно не изменяет уровень активности каталазы, повышает уровень селена в печени.

Роль селена при онкологических заболеваниях значительна. Противоопухолевая  активность соединений селена пропорциональна  их каталитической активности. Установлено, что в ряду различных соединении селена наибольшая активность наблюдается у селенотрисульфида глутатиона. Это соединение было запатентовано в качестве канцеростатического препарата в связи с его высокой цитотоксической активностью по отношению к клеткам карциномы лёгких, аденокарциномы ободочной кишки, меланомы, аденокарциномы молочной железы, глиомы, медуллобластомы, опухольтрансформированных фибробластов и кератиноцитов. Вторым по активности соединением является селенит. Значительное количество работ посвящено изучению антимутагенности селенита натрия. Было сделано предположение, что высокие уровни селена в рационе животных могут стимулировать репарацию повреждённой ДНК, вызываемую канцерогеном.