Стереохимия азота. Амиды и их аналоги

Для метиламидов различных кислот были найдены барьеры вращения вокруг связи С-N; для диметилформамида он составляет 91 кДж/моль, для диметиламида уксусной кислоты несколько меньше, орто-заместители в бензамидах сильно увеличивают барьер вращения. Так, для (ZE)-изомеризации дибензиламидов бензойной и 2,4,6-триметилбензойной кислот барьеры вращения составляют соответственно 63 и 103 кДж/моль.

Благодаря высокому барьеру  вращения вокруг связи С-N удалось получить в индивидуальном состоянии чистые (Z)- и (Е)-конформеры о-метилформанилида и 2,4,6-три-трет-бутилацетанилида; в последнем случае разделение осуществлялось с помощью тонкослойной хроматографии при +5°С, 100 кДж/моль при 185°С. В 1968 г. Г.Штааб выделил изомерные формы в ряду ацильных производных бензиламина, например у N-бензил-N-метил-2,4,6-три-трет-бутилбензиламида (87а) и (87б); указаны значения химических сдвигов в м.д.

 

Разделение конформеров удалось провести кристаллизацией и тонкослойной хроматографией. Необычная устойчивость этих конформеров связана с тем обстоятельством, что для перехода необходимо преодолеть не только обычный барьер вращения вокруг частично двоесвязной связи С-N, но и пространственные препятствия, создаваемые объемистыми трет-бутильными группами. В одном из конформеров между трет-бутильными группами находится метильная группа, в другом – бензильный остаток.

В конформационном равновесии дизамещенных амидов с оксиалкильными радикалами методом ЯМР зафиксировано существование трех форм (88а) – (88в). Конформер (88а) стабилизирован внутримолекулярной водородной связью; конформеры (88б) и (88в) участвуют в образовании межмолекулярных водородных связей. Содержание конформера (88б) невелико, конформеры (88а) и (88в) присутствуют примерно в одинаковых количествах.

Интересные особенности  проявляют амиды (89), содержащие в  качестве заместителей у азота полиоксиалкильные радикалы. Помимо существования обычного (ZE)-конформационного равновесия здесь наблюдается еще переход развернутой (цепной) формы в циклическую при добавлении в раствор солей калия. При этом катион калия образует с подобными соединениями комплексы так же, как с краун-эфирами (схема 15).

N-гетероциклические амиды.

Из числа соединенй  этого типа внимание исследователей привлек N-ацетилпропил, моделирующий (ZE)-изомерию по пептидной связи белков (схема 16). Рядом методов было показано, что в неполярных растворителях, а также в воде при низких значениях рН равновесие сдвинуто в сторону (Z)-формы с внутримолекулярной водородной связью, содержание (Е)-формы составляет около 20%. Для изучения этого соединения была использована и спектроскопия ЯМР ¹⁷О.

Полициклическое производное  пирролидона (90) со спирановой асимметрией расщеплено на ацетилцеллюлозе на оптические антиподы, изучены спектры кругового дихроизма этого соединения. У N-ацилпиперидинов мезомерия амидной группы сочетается с возможностью существования шестичленного цикла в разных конформациях. Так, у N-ацетил-4-метилпиперидина при температуре выше 70°С наблюдается свободное вращение вокруг связи N-CO, поэтому α-атомы водорода дают два сигнала в спектре ЯМР, соответствующие аксиальной и экваториальной ориентации (91а). Ниже 70°С свободное вращение прекращается, возникает плоская система (91б), в которой каждый из четырех α-водородных атомов находится в различном магнитном окружении; соответственно число сигналов от этих атомов в спектре ЯМР возрастает до четырех.

Гидроксамовые кислоты и мочевины.

   Ближайшие аналоги амидов – гидроксамовые кислоты RCONHOH. Для производных муравьиной кислоты методом ПМР доказана предпочтительность (Z)-конформеров (97), стабилизируемых внутримолекулярной водородной связью.

Аналогами амидов являются также замещенные мочевины. Конформации соединений такого типа изучены на примере 3-изопропил-1,1-диметилмочевины (98). Предпочтительная конформация этого соединения плоская, с барьером вращения вокруг связи СО-N 41 кДж/моль. Плоская конформация мочевин – результат участия в мезомерии биполярных форм с двойной связью-С=N, подобных биполярным формам амидов.

Интересные данные были получены о конформациях диарилмочевин. Эти соединения существуют в конформациях (99) со сближенными ароматическими ядрами, что, казалось бы, невыгодно по пространственным соображениям. Однако такая конформация стабилизируется взаимодействием π-электронных систем обоих ядер, особенно если Х – электродонорный, а Y – электроноакцепторный заместители. Такое взаимодействие сравнивают в олиго- и полинуклеотидах, приводящими к «наслаиванию» друг на друга гетероциклических оснований нуклеиновых кислот.

При изучении конформации гидрированных пиримидинонов-2 (100), имеющих в цикле мочевинный фрагмент, на основании спектров ПМР был сделан вывод, что молекулы не планарны, а находятся в быстром конформационном равновесии двух форм ванны.

У карбаматов возможно существование двух конформеров по С-N-связи; кроме того здесь возникают конформеры по связи-С-О. Данные ИК-спектров свидетельствуют о том, что предпочтительной является конформация (101а). Чисто пространственные соображения не объясняют этого; предполагают, что конформация (101б) дестабилизирована отталкиванием свободных электронных пар атомов азота и кислорода.

Аналогичные конформеры по связи-С-О возникают и у протонированных амидов. Протон присоединяется к атому кислорода, что приводит к возможности существования двух конформеров (102а) и (102б). Изучение спектров ЯМР показывает, что конформация (102а) предпочтительнее.

 

Тиоамиды и их аналоги.

Значительное внимание уделяется  изучению конформаций серосодержащих аналогов амидов – тиоамидов. Энергетические барьеры вращения вокруг связи-С-N в тиоамидах выше, чем в соответствующих амидах. Считают, что это результат большего вклада биполярной формы (что сокращает расстояние С-N и большего атомного радиуса серы по сравнению с кислородом. Последнее обстоятельство делает цис-расположение заместителя по отношению к сере менее выгодным, чем у родственных кислородных аналогов; таким образом, доля (Z)-формы в конформационном равновесии у тиоамидов обычно ниже, чем у соответствующих амидов, хотя общая предпочтительность этой формы, как правило, сохраняется.

Как и в случае амидов, перспективным методом при определении  конфигурации тиоамидов оказалась спектроскопия ЯМР с использованием «сдвигающих реагентов». Координация лантанида происходит по атому серы, поэтому сигналы протонов радикала, находящегося в син-положении к атому серы, сдвигаются сильнее.

Барьер, разделяющий (Z)- и (Е)-конформеры тиоамидов, существенно выше, чем у соответствующих амидов. Это позволяет в сравнительно большем числе случаев наблюдать раздельное существование конформеров в виде индивидуальных устойчивых веществ, в частности, для N,N-дизамещенных тиоамидов (103). Барьер вращения вокруг связи SC-N в этих соединениях составляет примерно 105 кДж/моль.

Было показано, что с  помощью тонкослойной хроматографии  при -15°С можно разделить и конформеры более простых тиоамидов – моноалкилтиоамидов муравьиной и уксусной кислот (104).

При изучении тиоамидов типа (107; Х=S) установлено, что барьеры вращения несколько падают по мере роста R. Так, при R=Me, изо-Pro и трет-Bu они составляют соответственно 101, 103 и 65 кДж/моль. Для соответствующих амидов эти величины равны 89, 83 и 57 кДж/моль. Уменьшение барьера вращения при R-трет-Bu объясняют повышенной энергией основного состояния. Однако в пространственно затрудненных амидах типа (108) подобного уменьшения барьеров не наблюдается.

Конформеры N-метилтиоформамида удалось выделить в индивидуальном состоянии. Для каждого из них были определены дипольные моменты, что позволило по дипольному моменту равновесной смеси рассчитать ее конформационный состав. При увеличении размеров радикала, стоящего у атома азота, доля (Z)-формы падает; если вместо Ме стоит неопентил – обе формы равноправны.

Тиомочевины также существуют в (Z)- и (Е)-формах. Если в качестве заместителя у атома азота находится арильный или бензильный радикал, то соответствующие тиомочевины существуют исключительно в (Е)-форме (110), стабилизированной внутримолекулярной водородной связью.

 

 

 

Тионкарбаматы, по данным спектров ЯМР, также существуют в виде равновесной смеси двух конформаций с преобладанием (Z)-формы. Барьеры вращения для структур типа (111) составляют около 60 кДж/моль. Аналогичные конформеры существуют и у тиогидроксамовых кислот (112).

 

 

 

Расщепление амидов по Гофману

Расщепление амидов по Гофману  важно не только как метод синтеза  аминов, но и представляет значительный теоретический интерес. Каков бы ни был механизм этой реакции, очевидно, что она протекает с перегруппировкой, поскольку группа, связанная с атомом углерода карбонильной группы в амиде, оказывается связанной с атомом азота в конечном соединении. Эта реакция – одна из большого числа аналогичных перегруппировок, в которых группа мигрирует от атома углерода к соседнему атому азота.

Перегруппировка амидов по Гофману протекает как 1,2-сдвиг. В  рассматриваемой реакции группа вместе с электронами мигрирует  к электронодефицитному атому азота. Предполагается, что реакция протекает через следующие стадии:

 

 

Стадия (1) представляет собой  реакцию галогенирования амидов. Это известная реакция и N-галогенамиды можно выделить, если проводить реакцию в отсутствие основания. Более того, если получаемый при этом N-галогенамид обработать основанием, то он превращается в амин.

Стадия (2) представляет собой  отрыв иона водорода гидроксил-ионом. Подобная реакция с гидроксил-ионом кажется вполне естественной, особенно если учесть наличие электроноакцепторного атома брома, увеличивающего кислотность амида. Действительно, в некоторых из этих реакций были выделены неустойчивые соли.

Стадия (3) представляет собой  удаление галоген-иона, что приводит к возникновению электронодефицитного атома азота. На стадии (4) собственно происходит перегруппировка. Обычно принимают, что стадии (3) и (4) протекают одновременно, причем присоединение R к азоту облегчает удаление галоген-иона.

Стадия (5) представляет собой  гидролиз изоцианата (R-N=C=О), в результате которого образуется амин и карбонат-ион.

Представленный механизм в очень сильной степени подкрепляется  тем, что многие из предполагаемых промежуточных  соединений были выделены в действительности, и было показано, что они образуют продукты расщепления по Гофману. Такой механизм подтверждается также и тем, что аналогичные механизмы удовлетворительно объясняют наблюдения, сделанные для большого числа родственных перегруппировок. Существенно также что стадия перегруппировки в расщеплении по Гофману вполне укладывается в более общую схему 1,2-сдвигов к электронодефицитным атомам.

Перегруппировка протекает  с полным сохранением конфигурации у асимметрического атома углерода.

 

 

 

 

Литература:

1. Потапов В.М. Стереохимия.- М.: 1988
2. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия.- М.: 1974
3. Дж.Марч Органическая химия.- М.: 1987
4. Терней А.Л. Современная органическая химия.- М.: 1981
5. Илиел Э. Основы стереохимии.- М.: 1971