Генетическая мутация

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Курский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

(ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА

ПО ДИСЦИПЛИНЕ

«ОСНОВЫ НАУЧНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТА»

«Генетические мутации»

 

 

Выполнил:

Студент 1 курса «1» группы

Факультета «педиатрии»

  Ивакин Станислав Игоревич

 

Проверила:

Телегина Е.Н.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Курск - 2014

 

Содержание

 

Введение

Мутации и их классификация

Генные мутации

Фенилкетонурия

Серповидно-клеточная анемия

Муковисцидоз

Синдром Марфана

Лечение генетических болезней

Заключение

Список литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Наследственность всегда представляла собой одно из наиболее трудно объяснимых явлений в истории человечества. Многие ученые выдвигали свои гипотезы о возникновении наследственной патологии. Однако их предположения не были основаны на строгих научных наблюдениях. В XX веке с развитием генетики было выяснено и научно подтверждено, что такие патологии имеют наследственную природу. До этого подобные заболевания считались болезнями с неустановленной этиологией. Изучением наследственных болезней занимается медицинская генетика.

Последнее годы характеризуются бурным развитием общей и медицинской генетики.

Основоположником клинической генетики в нашей стране является С.Н. Давыденков. Медицинскую генетику он определил как науку, изучающую наследственность и изменчивость с точки зрения патологии. Отсюда становится ясным основной вопрос медицинской генетики - наследственная патология.

Внедрение в клиническую практику биохимических и цитогенетических методов исследования на тканевом, молекулярном и субмолекулярном уровнях способствовало расшифровке многих форм болезней, которые ранее считались нозологическими формами с невыясненной этиологией. Повышение уровня диагностики привело к выявлению многих болезней, которые до недавнего времени относились к клиническим раритетам - редким и редчайшим формам патологии.

В настоящее время известно около 2000 наследственных болезней и генетически детерминированных синдромов. Число их постоянно растет, ежегодно описываются десятки новых форм наследственной патологии. На современном этапе развития медицины исключительное значение имеет распознавание многообразных наследственных заболеваний и генетически детерминированных синдромов.

Мутации и их классификация

 

Термин "мутация" ввел Гуго де Фриз (1901г.) - голландский ботаник и генетик - для характеристики случайных генетических изменений. Различают спонтанные и индуцированные мутационные процессы.

Спонтанные мутации происходят в любой популяции без всякого видимого внешнего воздействия. Частота спонтанных мутаций невелика: 10-5 - 10-8 на ген/поколение.

Индуцированные мутации возникают в результате искусственного мутагенеза, т.е. вследствие действия мутагенных факторов, таких как температура, воздействие рентгеновских лучей, химических веществ и биохимических факторов.

Частота возникновения мутаций зависит от:

• генотипа организма;

• фазы онтогенеза;

• стадии онтогенеза;

• стадии гаметогенеза;

• митотического и мейотического циклов хромосом;

• химического строения отдельных участков хромосом и др.

Свойства мутаций:

• мутации возникают внезапно, скачкообразно;

• мутации наследуются, т.е. передаются от поколения к поколению;

• мутации не направленные - подвергаться мутациям может любой локус, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков;

• одни и те же мутации могут возникать повторно;

• за проявлением мутации могут быть полезными и вредными, доминантными и рецессивными.

Мутации можно классифицировать в следующем порядке.

По месту возникновения мутации и характеру наследования различают:

1. Генеративные  мутации, возникающие в клетках  полового зачатка, половых клетках  и передаются по наследству.

2. Соматические  мутации, возникающие в клетках  организма и не передаваемые  по наследству.

В зависимости от влияния на жизнеспособность и плодовитость организма, мутации можно подразделить на:

1. Летальные – зародыш гибнет на ранних стадиях развития
2. Полулетальные – ведут к понижению жизнеспособности особи, которая не доживает до репродуктивного периода
3. Условно летальные – способны не проявляться в одних условиях и приводить к гибели организма в других условиях
4. Стерильные – влияют на плодовитость, вплоть до бесплодия
5. Нейтральные – наиболее распространенные

По локализации измененного генетического материала мутации бывают: 1. Ядерные (хромосомные)

2. Цитоплазматические (митохондриальные, пластидные).

По характеру изменения уровня организации генетического материала различают:

1. Генные, или точечные, мутации, вследствие которых изменяется структура определенного гена
2. Хромасомные мутации, или хромосомные аберрации, ведут к нарушению существующих групп сцепления генов в той или иной хромосоме
3. Геномные мутации, приводящие к добавлению, либо утрате одной или нескольких хромосом или полного гаплоидного набора хромосом.

 

 

 

 

 

 

 

 

Генные мутации

 

Генные (точковые) мутации затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов, при этом один нуклеотид может превратиться в другой, может выпасть (делеция), продублироваться, а группа нуклеотидов может развернуться на 180 градусов. Например, широко известен ген человека, ответственный за серповидно – клеточную анемию, который может привести к летальному исходу. Соответствующий нормальный ген кодирует одну из полипептидных цепей гемоглобина. У мутантного гена нарушен всего один нуклеотид (ГАА на ГУА).

В результате в цепи гемоглобина одна аминокислота заменена на другую (вместо глутамина – валин). Казалось бы, ничтожное изменение, но оно влечет за собой роковые последствия: эритроцит деформируется, приобретая серповидно – клеточную форму, и уже не способен транспортировать кислород, что и приводит к гибели организма. Генные мутации приводят к изменению аминокислотной последовательности белка.

Наиболее вероятное мутация генов происходит при спаривание тесно связанных организмов, которые унаследовали мутантный ген у общего предка. По этой причине вероятность возникновения мутации повышается у детей, чьи родители являются родственниками. Генные мутации приводят к таким заболеваниям, как амавротическая идиотия, альбинизм, дальтонизм и др.

Интересно, что значимость нуклеотидных мутаций внутри кодона неравнозначна: замена первого и второго нуклеотида всегда приводит к изменению аминокислоты, третий же обычно не приводит к замене белка.

К примеру, «Молчащая мутация» – изменение нуклеотидной последовательности, которая приводит к образованию схожего кодона, в результате аминокислотная последовательность белка не меняется.

 

Фенилкетонурия

 

Это заболевание из группы ферментопатий, в основе которого лежит нарушение процессов обмена аминокислоты фенилаланина и накопления в организме токсических промежуточных продуктов. При дефекте фермента фенилаланингидроксилазы фенилаланин не превращается в тирозин и накапливается в крови больных в больших концентрациях (до 0,5-0,6 г/л вместо 0,003-0,04 г/л в норме). Это приводит к частичному превращению фенилаланина в фенилуксусную и фенилмолочную кислоты, накопление которых наряду с повышенной концентраций самого фенилаланина оказывает токсическое действие на мозг ребенка. В результате у детей наблюдается различная степень дефекта умственного развития. Нарушение метаболизма фенилаланина сопровождается также нарушением синтеза пигмента меланина, поэтому у больных наблюдается слабая пигментация волос и радужки глаз. Кроме того, высокая концентрация фенилаланаина оказывает ингибирующее влияние на ряд ферментных систем, участвующих в превращении других аминокислот: у больных развивается судорожный синдром, нарастает отставание интеллектуального развития.

Встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000-1:10 000.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Серповидно-клеточная анемия

 

Это аутосомно-рецессивное сверхдоминантное генетическое заболевание крови, характеризующееся присутствием неправильных красных кровяных клеток (эритроцитов), устойчивой, серповидной формы.

Серповидность клеток уменьшает их гибкость и эластичность, что увеличивает риск возникновения различных осложнений. Причиной появления клеток серповидной формы являются мутации в гене гемоглобина. Как следствие сокращается ожидаемая продолжительность жизни, в среднем она составляет 42 года у мужчин и 48 у женщин.

Болезнь начинает проявляться лишь через несколько месяцев после рождения, так как фетальный гемоглобин, присутствующий в крови ребенка в первые несколько месяцев после рождения, не содержит аномальной цепи. Кроме того, высокий уровень фетального гемоглобина у маленьких детей после появления аномальной цепи уменьшает серповидность эритроцитов из-за повышенного сродства к кислороду. У носителей симптомы заболевания появляются только тогда, когда уровень кислорода в воздухе очень понижен (например, на большой высоте) или во время сильного обезвоживания организма. Обычно, эти кризисные ситуации возникают примерно 0,8 раз в год у одного пациента. Серповидно-клеточная анемия возникает тогда, когда в седьмой аминокислоте (если считать метионин) - глутаминовая кислота заменяется валином, что вызывает изменение ее структуры и функций.

Наиболее характерным проявлением серповидно-клеточной анемии у маленьких детей является поражение костно-суставной системы: резкая болезненность суставов, припухлость стоп, кистей, голеней. Эти изменения связаны с тромбозом сосудов, питающих кости. Часто наблюдаются «расплавления» головок бедренной и плечевой костей. Тромбозы нередко обусловливают инфаркты легких. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, в большинстве случаев высокого роста, худые, с искривленным позвоночником. Они нередко имеют высокий башенный череп, измененные зубы, задержку развития, иногда признаки евнухоидизма. Боли в животе могут имитировать различные заболевания брюшной полости. Частым осложнением серповидно-клеточной анемии становятся нарушения зрения, связанные с изменением сосудов сетчатки. Кровоизлияния в стекловидное тело и отслоение сетчатки нередко приводят к слепоте. На голенях нередко возникают язвы. Тромбозы крупных сосудов приводят к инфарктам в почках, в легких. Довольно часто развиваются тромбозы сосудов мозга. Селезенка у маленьких детей сильно увеличивается в размерах, однако в дальнейшем она уменьшается, и после 5 лет ее увеличение является редкостью. Печень при серповидно-клеточной анемии также увеличена. У взрослых мужчин может быть продолжительная эрекция полового члена, не связанная с возбуждением — приапизм. Большинство лиц, страдающих серповидно-клеточной анемией, умирает в раннем детстве. Однако, некоторые, могут дожить до зрелого возраста.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Муковисцидоз

 

Муковисцидоз, или кистозный фиброз поджелудочной железы, является системным наследственным заболеванием, обусловленным мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующимся поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

В основе заболевания лежит генная мутация. Патологический ген локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1 : 2000 - 1 : 2500 новорожденных. Если оба родителя гетерозиготны, то риск рождения больного муковисцидозом ребенка составляет 25%. По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5%.

В настоящее время идентифицировано около 1000 мутаций гена муковисцидоза. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, которое приводит к сгущению секретов желез внешней секреции, затруднению эвакуации секрета и изменению его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обуславливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде и с возрастом пациента неуклонно нарастают. Выделение вязкого секрета экзокринными железами приводит к затруднению оттока и застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани и развитием прогрессирующего фиброза. Активность ферментов кишечника и поджелудочной железы значительно снижена. Наряду с формированием склероза в органах имеет место нарушение функций фибробластов.

Первые симптомы заболевания появляются в большинстве случаев в течение первого года жизни. У 30-40% больных Муковисцидоз диагностирован в первые дни жизни в виде мекониевой непроходимости. Данная форма заболевания обусловлена отсутствием трипсина, что приводит к скоплению в петлях тонкого кишечника плотного, вязкого по консистенции мекония. Осложнением мекониевой непроходимости может быть перфорация кишечника с развитием мекониевого перитонита. Нередко на фоне непроходимости кишечника у больных муковисцидозом на 3-4-е сутки жизни присоединяется пневмония, которая принимает затяжной характер. Кишечная непроходимость может развиться и в более позднем возрасте больного.

Прогноз при муковисцидозе до настоящего времени остается серьезным. Летальность составляет 50-60%, а среди детей раннего возраста - выше. Поздняя диагностика заболевания и неадекватная терапия значительно ухудшают прогноз. В настоящее время возможна диагностика данного заболевания на ранних сроках беременности, поэтому большое значение приобретает медико-генетическое консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом.