Эпигенетика

 

 

Эпигенетика (греч. επί — над, выше, внешний) — в биологии, в частности в генетике — представляет собой изучение закономерностей эпигенетического наследования — изменения экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не затрагивающими последовательности ДНК. Эпигенетические изменения сохраняются в ряде клеточных митотических делений, а также могут передаваться следующим поколениям при мейозе. Примерами эпигенетических изменений являются метилирование ДНК и деацетилирование гистонов, оба процесса приводят к подавлению экспрессии генов.

В рамках эпигенетики исследуются такие процессы как: парамутация, генетический букмаркинг, геномный импринтинг, инактивация Х-хромосомы, эффект положения, материнские эффекты, репрограммирование, а также другие механизмы регуляции экспрессии генов. В 2011 году было показано, что метилирование мРНК также играет роль в предрасположенности к диабету, что дало начало новой отрасли — РНК-эпигенетике^[1].

Пример.

Одним из примеров эпигенетических  изменений у эукариот является процесс клеточной дифференцировки. Во время морфогенеза плюрипотентные стволовые клетки формируют различные полипотентные клеточные линии эмбриона, которые в свою очередь дают начало полностью дифференцированным клеткам. Другими словами, одна оплодотворённая яйцеклетка — зигота — дифференцируется в различные типы клеток, включая: нейроны, мышечные клетки, эпителий, эндотелий сосудов и др., путем множественных делений. Это достигается активацией одних генов, и, в то же время, ингибированием других с помощью эпигенетических механизмов^[2].

Этимология и определения.

Термин «эпигенетика» (как и «эпигенетический ландшафт») был предложен Конрадом Уоддингтоном (Conrad Hal Waddington) в 1942 году, как производное от слов «генетика» и аристотелевского слова «эпигенез». Когда Уоддингтон ввёл этот термин, физическая природа генов не была до конца известна, поэтому он использовал его в качестве концептуальной модели того, как гены могут взаимодействовать со своим окружением при формировании фенотипа.

Робин Холлидэй (Robin Holliday) определил эпигенетику как «изучение механизмов временного и пространственного контроля активности генов в процессе развития организмов»^[3]. Таким образом, термин «эпигенетика» может быть использован, чтобы описать любые внутренние факторы, которые влияют на развитие организма, за исключением самой последовательности ДНК.

Современное использование этого  слова в научном дискурсе является более узким. Греческий префикс  epi- в слове, подразумевает факторы, которые влияют «поверх» или «в дополнение к» генетическим, а значит эпигенетические факторы воздействуют вдобавок или помимо традиционных генетических факторов наследственности.

Наиболее часто использующееся в настоящее время определение  эпигенетики было введено А.Риггсом (Arthur D. Riggs) в 90-х годах XX века и формулируется как «изучение митотически и/или мейотически наследуемых изменений в функции генов, которые не могут быть объяснены изменениями в последовательности ДНК» ^[4].

Сходство со словом «генетика» породило много аналогий в использовании  термина. «Эпигеном» является аналогом термина «геном», и определяет общее эпигенетическое состояние клетки. Метафора «генетический код» была также адаптирована, а термин «эпигенетический код» используется, чтобы описать набор эпигенетических особенностей, которые создают разнообразные фенотипы в различных клетках. Широко используется термин «эпимутация», которым обозначают вызванное спорадическими факторами изменение нормального эпигенома, передающееся в ряде клеточных поколений.

Психолог Эрик Эриксон использовал  термин эпигенетика в своей теории психосоциального развития, однако, его определение не имеет прямой связи с биологической терминологией^[5].

Молекулярные основы эпигенетики.

 

Молекулярная основа эпигенетики достаточно сложна при том, что она не затрагивает первичную структуру ДНК, а изменяет активность определенных генов.^[6] Это объясняет, почему в дифференцированных клетках многоклеточного организма экспрессируются только гены, необходимые для их специфической деятельности. Особенностью эпигенетических изменений является то, что они сохраняются при клеточном делении. Известно, что большинство эпигенетических изменений проявляется только в пределах жизни одного организма. В то же время, если изменение в ДНК произошло в сперматозоиде или яйцеклетке, то некоторые эпигенетические проявления могут передаваться от одного поколения к другому^[7].

Метилирование ДНК.

Наиболее хорошо изученным к  настоящему времени эпигенетическим  механизмом является метилирование цитозиновых оснований ДНК. Начало интенсивным исследованиям роли метилирования в регуляции генетической экспрессии, в том числе при старении, было положено ещё в 70-е годы прошлого века пионерскими работами Бориса Фёдоровича Ванюшина и Геннадия Дмитриевича Бердышева с соавторами. Процесс метилирования ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца. Метилирование ДНК, в основном, присуще эукариотам. У человека метилировано около 1 % геномной ДНК. За процесс метилирования ДНК отвечают три фермента, называемые ДНК-метилтрансферазами 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b). Предполагается, что DNMT3a и DNMT3b — это de novo метилтрансферазы, которые осуществляют формирование профиля метилирования ДНК на ранних стадиях развития, а DNMT1 осуществляет метилирование ДНК на более поздних этапах жизни организма. Фермент DNMT1 имеет высокое сродство с 5-метилцитозином. Когда DNMT1 находит «полуметилированый сайт» (сайт, в котором метилирован цитозин только в одной цепи ДНК), он метилирует цитозин на второй нити в том же сайте. Функция метилирования заключается в активации/инактивации гена. В большинстве случаев, метилирование промоторных областей гена приводит к подавлению активности гена. Показано, что даже незначительные изменения в степени метилирования ДНК могут существенно изменять уровень генетической экспрессии.

Модификации гистонов.

Хотя модификации аминокислот  в гистонах происходят на всей молекуле белка, модификации N-хвостов происходит значительно чаще. Эти модификации  включают: фосфорилирование, убиквитилирование, ацетилирование, метилирование, сумоилирование. Ацетилирование является наиболее изученной модификацией гистонов. Так, ацетилирование ацетилтрансферазой 14-го и 9-го лизинов гистона H3 (H3K14ac и H3K9ac, соответственно) коррелирует с транскрипционной активностью в данном районе хромосомы. Это происходит из-за того, что ацетилирование лизина меняет его положительный заряд на нейтральный, что делает невозможным его связь с негативно заряженными фосфатными группами в ДНК. В результате, происходит отсоединение гистонов от ДНК, что приводит к посадке на «голую» ДНК комплекса SWI/SNF и других транскрипционных факторов которые запускают транскрипцию. Это «цис»-модель эпигенетического регулирования.

Гистоны способны поддерживать свое модифицированное состояние и выступать  матрицей для модификации новых  гистонов, которые связываются с  ДНК после репликации.

Ремоделирование хроматина.

Эпигенетические факторы влияют на активность экспрессии определенных генов  на нескольких уровнях, что приводит к изменению фенотипа клетки или  организма. Одним из механизмов такого влияния является ремоделирование хроматина. Хроматин — это комплекс ДНК с белками гистонами: ДНК накручивается на белки гистоны, которые представлены сферическими структурами (нуклеосомами), в результате чего обеспечивается её компактизация в ядре. От густоты расположения гистонов в активно экспрессирующихся участках генома зависит интенсивность экспрессии генов. Хроматин, свободный от нуклеосом, называется открытым хроматином. Ремоделирование хроматина — это процесс активного изменения «густоты» нуклеосом и сродства гистонов с ДНК. Оно достигается двумя нижеописанными путями.

Прионы.

Прионные белки обладают аномальной трёхмерной структурой и способны катализировать структурное превращение гомологичных им нормальных белков в себе подобный (прионный) белок, присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Прионы — единственные инфекционные агенты, размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот, а также они осуществляют единственный известный путь передачи информации от белка к белку.

Системы структурной наследственности.

У генетически идентичных клеток инфузорий, таких как Tetrahymena и Paramecium, показано наследование различий в характере организации рядов ресничек на поверхности клетки. Экспериментально измененный узор может быть передан дочерним клеткам. Вероятно, существующие структуры выступают в качестве шаблонов для новых структур. Механизмы такого наследования не ясны, но существуют причины полагать, что у многоклеточных организмов также есть системы структурной наследственности^[8][9].

МикроРНК.

В последнее время большое внимание привлечено к изучению роли в процессах  регуляции генетической активности малых некодирующих РНК (miRNA)^[10][11]. МикроРНК могут изменять стабильность и трансляцию мРНК путём комплементарного связывания с 3'-нетранслируемым участком мРНК. 

 

Значение.

Эпигенетическое наследование в соматических клетках играет важнейшую роль в  развитии многоклеточного организма. Геном всех клеток почти одинаков, в то же время многоклеточный организм содержит различно дифференцированные клетки, которые по-разному воспринимают сигналы окружающей среды и выполняют  различные функции. Именно эпигенетические  факторы обеспечивают «клеточную память».^[6]

Медицина.

Как генетические, так и эпигенетические  явления оказывают значительное влияние на здоровье человека. Известно несколько заболеваний, которые  возникают из-за нарушения метилирования генов, а также из-за гемизиготности по гену, подверженному геномному импринтингу. Для многих организмов доказана связь активности ацетилирования/деацетилирования гистонов с продолжительностью жизни. Возможно, эти же процессы влияют и на продолжительность жизни людей.

Эволюция.

Хотя эпигенетику в основном рассматривают в контексте соматической клеточной памяти, существует также ряд трансгенеративных эпигенетических эффектов, при которых генетические изменения передаются потомкам. В отличие от мутаций эпигенетические изменения обратимы и, возможно, могут быть направлены (адаптивны).^[6] Поскольку большинство из них исчезает через несколько поколений, они могут носить характер лишь временных адаптаций. Также активно обсуждается вопрос о возможности влияния эпигенетики на частоту мутаций в определенном гене^[12]. Было показано, что семейство белков цитозин-дезаминаз APOBEC/AID принимает участие как в генетической, так и в эпигенетической наследственности, используя схожие молекулярные механизмы. У многих организмов было обнаружено более 100 случаев трансгенеративных эпигенетических явлений^[13].

 

Примечания:.

1. New research links common RNA modification to obesity

2. Reik, Wolf (2007-05-23). «Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development». Nature 447: 425—432. doi:10.1038/nature05918. PMID 17522676.

3. Holliday, R., 1990. Mechanisms for the control of gene activity during development. Biol. Rev. Cambr. Philos. Soc. 65, 431—471

4. Riggs A. D., Martienssen R. F., Russo V. E. A. Introduction // Epigenetic Mechanisms of Gene Regulation / V. E. A. Russo et al. — New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. — С. 1-4.

5. «Epigenetics». Bio-Medicine.org. Retrieved 2011-05-21.

6. Перейти к: 1 2 3 Watanabe A, Yamada Y, Yamanaka S. (2013) Epigenetic regulation in pluripotent stem cells: a key to breaking the epigenetic barrier. Phil. Trans. R. Soc. B 368, 20120292. doi:10.1098/rstb.2012.0292

7. V.L. Chandler (2007). «Paramutation: From Maize to Mice». Cell 128 (4): 641—645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.

8. Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, «Concepts of organization: the leverage of ciliate protozoa» . In S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229—258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology. — Oxford: Oxford University Press, 2003.

9. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-262-65063-0.

10. Verdel et al, 2004

11.Matzke, Birchler, 2005

12.O.J. Rando and K.J. Verstrepen (2007). «Timescales of Genetic and Epigenetic Inheritance». Cell 128 (4): 655—668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.

13. Jablonka, Eva; Gal Raz (June 2009). «Transgenerational Epigenetic Inheritance: Prevalence, Mechanisms, and Implications for the Study of Heredity and Evolution». The Quarterly Review of Biology 84 (2): 131—176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595.

 

План:

1 Примеры;

2 Этимология и определения;

3 Молекулярные основы эпигенетики:

3.1 Метилирование ДНК;

3.2 Модификации гистонов;

3.3 Ремоделирование хроматина;

3.4 Прионы;

3.5 Системы структурной наследственности;

3.6 МикроРНК;

4 Значение:

4.1 Медицина;

4.2 Эволюция;