Лизосомные болезни накопления

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) — это обширный класс наследственных болезней обмена веществ, который включает около 40 нозологических форм. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены генетическими изменениями лизосомных ферментов, контролирующих процесс внутриклеточного расщепления таких макромолекул, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Патогенетическими следствиями этих изменений являются внутрилизосомное накопление нерасщепленных макромолекул и увеличение числа лизосом в клетках различных тканей организма, что морфологически выявляется как наличие так называемых «пенистых» клеток в этих тканях. Такое накопление приводит к нарушению нормального функционирования клеток и их гибели. Чем сильнее функция фермента нарушена мутацией, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях и тем быстрее прогрессирует заболевание. 

Накопление нерасщепленных макромолекул при ЛБН может достигать значительных размеров, обусловливая в большинстве случаев несовместимость этих заболеваний с жизнью. Однако известны и обратные случаи. Накопление нерасщепленных метаболитов при этих заболеваниях носит умеренный характер и даже не является надежным диагностическим признаком.  
 
В зависимости от природы накапливаемых макромолекул различают четыре группы ЛБН: мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы и сфинголипидозы.  
 
Клиническая характеристика, возраст возникновения и тяжесть протекания отдельных заболеваний этих групп варьируют в довольно широких пределах. Они определяются генетическими особенностями нарушений, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, а также тканью-мишенью, в которой нерасщепленные макромолекулы накапливаются.  
 
Накопление нерасщепленных макромолекул в нервной ткани, как правило, обусловливает дегенеративные изменения в центральной нервной системе и развитие умственной отсталости у пациентов (метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы). Однако некоторые заболевания протекают без вовлечения нервной ткани в патологический процесс накопления и характеризуются нормальным интеллектуальным развитием пациентов (болезни Гоше I типа и Фабри).  
 
Целый ряд заболеваний (из групп мукополисахаридозов, муколипидозов и гликопротеинозов) отличаются характерным внешним видом пациентов. Большинству таких больных свойственны грубые, гротескные черты лица, с чем связано использование в прошлом названия этих заболеваний «гаргоилизм». Внешний вид пациентов, страдающих другими лизосомными болезнями, такими как болезнь Гоше, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Фабри, не имеет особенностей.

 
Именно поэтому разработка эффективного метода лечения, хотя бы одного заболевания из этой группы фатальных болезней, в высшей степени важна. Первым реальным шагом, предпринятым в этом направлении, стало появление в 1991 году метода лечения болезни Гоше с помощью модифицированной формы недостающего при этом заболевании фермента.  
 
Болезнь Гоше — наследственное заболевание из группы сфинголипидозов, обусловленное недостаточной активностью одного из лизосомных ферментов — глюкоцереброзидазы, которая участвует в гидролизе глюкоцереброзида. В результате, глюкоцереброзид накапливается в лизосомах макрофагов с образованием клеток Гоше, являющихся отличительной особенностью данного заболевания. Этими клетками изобилует красная пульпа селезенки, синусоиды печени, лимфатические узлы, костный мозг, а также многие другие ткани.  
 
Безболезненная спленомегалия — обычно самый ранний симптом болезни Гоше. Если в норме объем селезенки находится в пределах 50-200 см3, то у пациентов, страдающих болезнью Гоше, он составляет 1500-3000 см3, в отдельных случаях — до 10000 см3 и более. В самых тяжелых случаях вес селезенки может достигать 20% веса тела пациента. У большинства больных гиперспленизм развивается параллельно с панцитопенией и геморрагическим диатезом.  
 
Хотя увеличение печени и ее дисфункция при болезни Гоше являются обычными для всех типов болезни, но случаи тяжелой печеночной недостаточности встречаются редко. Объем печени, как правило, в 1,5-2 раза больше нормы, но в тяжелых случаях может увеличиваться в 10 раз. 

Основной причиной стойкой инвалидизации при этом заболевании является одно из главных осложнений — поражение скелета. Изменения в костной ткани — следствие замещения нормальных элементов костного мозга инфильтратами клеток Гоше, которое сопровождается нарушением нормальных физиологических процессов. Костная патология наблюдается приблизительно у 75% пациентов, страдающих болезнью Гоше. В первую очередь обычно поражается бедренная кость, затем другие трубчатые кости и позвоночник. Накопление клеток Гоше в костном веществе вызывает появление остеолитических очагов, что приводит к отеку, увеличению внутрикостного давления и острым болевым ощущениям, которые известны как «костные кризы».  
 
Следует отметить, что болезнь Гоше представляет собой группу из трех клинически различных, но генетически общих нозологических форм. Кроме вышеприведенных симптомов, характерных, как правило, для всех типов болезни Гоше, существует и принципиальное различие между типами, которое состоит в наличии и скорости прогрессирования неврологических осложнений. Так, первый, самый распространенный тип этого заболевания не затрагивает нервной системы; на первый план выступает увеличение паренхиматозных органов с преимущественным поражением селезенки. Второй и третий типы характеризуются развитием неврологических осложнений у пациентов в разном возрасте.  
 
Наличие клеток Гоше в костном мозге и других тканях с высокой степенью вероятности подтверждает диагноз болезни Гоше. Однако он не может быть принят как основополагающий, так как подобные клетки встречаются и при других лизосомных болезнях (болезнь Нимана-Пика и другие). Поэтому для подтверждения диагноза, наряду с гистологическим исследованием костного мозга, необходимо определять активность мутантного фермента в клетках периферической крови.  
 
До недавнего времени медицина предлагала только симптоматические методы лечения болезни Гоше. Единственным способом облегчить такие тяжелые проявления гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения, было удаление селезенки. Проведение спленэктомии у этих пациентов позволяло достичь временного облегчения. Однако накопление нерасщепленного глюкоцереброзида в организме не прекращалось, и основная нагрузка при отсутствии селезенки ложилась на костную ткань. Таким образом, эта операция приводила к ускорению деструктивных изменений в костной системе.  
 
С выделением и очисткой глюкоцереброзидазы стало возможным замещение мутантного фермента у больных. Десятилетний опыт применения ферментозаместительной терапии во всем мире свидетельствует о том, что этот метод лечения останавливает прогрессирование заболевания, способствует обратному развитию симптомов болезни Гоше и значительно улучшает качество жизни больных. Сегодня во всем мире тысячи больных с болезнью Гоше получают внутривенные инъекции модифицированной человеческой глюкоцереброзидазы. В Украине двум детям проводится специфическое лечение в качестве гуманитарной помощи фирмы Джензайм.

На сегодняшний день болезнь Гоше занимает среди лизосомных болезней накопления особое положение модельной системы, в соответствии с которой должно развиваться исследование всех других нозологических форм такого обширного класса. Для этой патологии установлен первичный биохимический дефект, исследована структура нормального белка и нормального гена, разработан и внедрен в практику метод ферментозаместительной терапии. В настоящее время за рубежом получают специфическое лечение больные с болезнями Фабри, мукополисахаридозом I и II типов, в стадии клинических испытаний находятся аналогичные методы коррекции болезни Помпе, ведутся исследования по возможности использования для этой цели генной терапии.  

Болезнь Ниманна-Пика, тип С. Мутантный белок - неизвестен, участвует в транспорте холестерина (и, может быть, других липидов) в лизосомах. Классический фенотип манифестирует в детстве (5-8 лет) прогрессирующей умственной отсталостью, варьирующими степенями гепатоспленомегалии, вертикальной супрануклеарной офтальмоплегией (парез взора вверх). Неврологическая симптоматика прогрессирует: атаксия, дизартрия, дисфагия, психомоторный регресс до спастичности, ригидности, отсутствия реакции на окружающее, реже - психозы в пубертатный период. Кроме классического фенотипа описаны другие формы. Более 10% больных имеют фатальную неонатальную болезнь печени, манифестирующую неонатальной холестатической желтухой. У 30% больных наблюдается манифестация на 2-м году жизни мышечной гипотонией, задержкой моторного развития, которые прогрессируют в катаплексию с/без нарколепсии и ригидоакинетический синдром. Описаны также случаи с манифестацией во взрослом возрасте в виде медленно прогрессирующей деменции, пареза взора вверх и других неврологических симптомов. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Лечение на сегодняшний день сводится к попыткам приостановить дальнейшее прогрессирование заболевания. В первую очередь больным необходима заместительная терапия — пациентам назначают прием тех веществ, синтез которых в организме не происходит из-за атрофии нервных тканей (например, ингибиторы ацетилхолинестеразы). В некоторых случаях необходим дополнительный прием противовоспалительных веществ.

Крайне важной частью терапии является и прием нейропротекторов, которые стимулируют процесс жизнедеятельности нейронов. При наличии психических расстройств используются соответственные препараты, которые помогают ослабить симптомы, например, устранить агрессию. Иногда необходим прием антидепрессантов.

болезнь Гурлер. Мутантный фермент - альфа-L-идуронидаза. Манифестирует на первом году жизни грыжами, гепатоспленомегалией, краниофациальными дизморфиями (гаргоилизм: долихоцефальная/гидроцефальная/брахицефальная/скафоцефальная форма черепа, выступающие лобные бугры, гипертелоризм, короткий нос с широкими носовыми ходами, открытый рот, большой язык, гиперплазия десен), тугоподвижностью суставов. Далее присоединяются и прогрессируют задержка психоречевого развития, задержка роста, частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей, шумное дыхание, тугоухость, помутнение роговицы, глаукома, гидроцефалия, комбинированные пороки сердца, болезнь коронарных сосудов, тяжелые изменения скелета (множественный дизостоз: преждевременное закрытие швов черепа, гипоплазия поясничных позвонков, поясничный кифоз, дисплазии костей тазового и плечевого пояса, грудной клетки, коротких и длинных трубчатых костей, тугоподвижность всех суставов, кисть в виде «когтистой лапы»).

болезнь Моркио. Тип IV А: мутантный фермент- галактозо-6-сульфатаза; тип IV В: мутантный фермент - бетта-D-галактозидаза. Клинические фенотипы сходны при обоих типах, но широко варьируют в пределах каждого, составляя континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации форм. Тяжелые формы манифестируют в возрасте 1-3 года вальгусной деформацией коленных суставов, кифозом, задержкой роста, укорочением туловища и шеи, утиной походкой. Далее скелетные аномалии прогрессируют до картины выраженной спондилоэпифизарной дисплазии: карликовость, кифоз, гиперлордоз, сколиоз, овоидная деформация позвонков, гипоплазия зубовидного отростка 2 шейного позвонка, ведущая к атлантоаксиальному подвывиху и миелопатии, тенденция к гипермобильности мелких суставов (следствие гиперрастяжимости связок), ограничение подвижности крупных суставов, деформация эпифизов трубчатых костей, расширение метафизов, остеопороз. Экстраскелетная симптоматика включает: помутнение роговицы, пороки сердца, гепатомегалию, гипоплазию эмали, кариес, тугоухость. Легкие формы характеризуются почти нормальным ростом, дисплазией бедер, помутнением роговицы, одонтоидной гипоплазией без атлантоаксиального подвывиха. При типе IV В в редких случаях наряду со скелетными дисплазиями наблюдается психомоторный и речевой регресс, как при GM1 ганглиозидозе (см. ниже). Аутосомно-рецессивный тип наследования.

В настоящее время медицина не располагает эффективными средствами для лечения лизосомных болезней накопления.  В связи с отсутствием эффективных способов лечения эти заболевания составляют серьёзную проблему для медицины. Важнейшее значение приобретает профилактика, направленная на предотвращение рождение детей, страдающих этими заболеваниями. Это задача медикогенетических консультаций,неспешное развитие которых все же идет в нашей стране.