Митохондриальные болезни

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………..3

1. КЛАССИФИКАЦИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ………………4
2. МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ.5
3. ДИСФУНКЦИЯ МИТОХОНДРИЙ…………...………………………………..8

3.1 Признаки, симптомы и заболевания…………………………………………8

3.2 Диагностика………………………………………………………………….11

3.3 Терапия………………………………………………………..……………..13

ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………….…………15

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………….…………16

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

         ВВЕДЕНИЕ

Обучаясь на кафедре биологической химии ЮУГМУ, меня заинтересовал такой вопрос - «Митохондриальные болезни. Механизмы возникновения митохондриальных повреждений». Я считаю, этот вопрос остается актуальным и в настоящее время.

Митохондрии представляют собой клеточные органеллы, присутствующие в большинстве эукариотических клеток. Одной из их первичных функций является окислительное фосфорилирование, процесс, посредством которого энергия, производимая при метаболизме «топлива», такого как глюкоза или жирные кислоты, превращается в АТФ, который затем используется для запуска различных требующих энергии биосинтетических реакций и других метаболических процессов. Митохондрии имеют свои собственные геномы, отдельные от ядерной ДНК, содержащие кольца ДНК с приблизительно 16000 п.н. в клетках человека. Каждая митохондрия может иметь многочисленные копии ее генома, а индивидуальные клетки могут иметь сотни митохондрий.[1]

Впервые митохондриальные болезни были описаны Люфтом (Luft) в 1962 году, когда обследовал 35-летнюю женщину с эутиреоидным состоянием, миопатией, чрезмерным потоотделением, нетолерантностью к высокой температуре, полидипсией с полиурией и базовой скоростью метаболизма 180% от нормы.

В настоящее время митохондриология выделилась в самостоятельное научное направление. Более того, открытие в последние годы ведущей роли митохондрий в чувствительности к лекарствам, их ключевой ролью в старении, апоптозе и нейродегенеративных расстройствах привело к созданию митохондриальной медицины. Важным ее разделом являются болезни, связанные с нарушением функции митохондрий, - митохондриальные цитопатии.[3]

 

         1 КЛАССИФИКАЦИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Классификация митохондриальных болезней базируется на двух принципах:      1) участие мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования;             2) кодируется ли мутантный белок мтДНК или ядерной ДНК.

В класс I митохондриальных болезней входят первичные дефекты окислительного фосфорилирования. Подкласс 1а включает заболевания, возникающие в результате мутаций в генах мтДНК, которые кодируют субъединицы белков, участвующих в окислительном фосфорилировании, митохондриальные тРНК и рРНК.

В подклассе 1а митохондриальных болезней выделяют три группы в зависимости от природы мутаций: крупные делеции и дупликации мтДНК, точковые мутации и небольшие перестройки в генах, кодирующих белки, и небольшие мутации в генах тРНК и рРНК. Мутации, относящиеся к классу 1а, могут проявиться только в том случае, когда они имеются в 60 % и более мтДНК.

Митохондриальные болезни класса lb обусловлены мутациями в ядерных генах (более 70 %), кодирующих субъединицы белков, которые участвуют в окислительном фосфорилировании.

Митохондриальные болезни класса II вызваны мутациями ядерных генов, продукты которых импортируются митохондриями и нарушают транскрипцию, трансляцию или репликацию мтДНК, вызывают прямое повреждение мтДНК или репарацию таких повреждений, нарушают сборку субъединиц ферментов, участвующих в реакциях окислительного фосфорилирования или их импорт митохондриями.                                                                  

В этот же класс попадают те митохондриальные болезни, которые вызываются эндогенными или экзогенными токсинами. Мы рассмотрим те митохондриальные болезни, которые попадают в класс 1а.

К классу I митохондриальных болезней относится атрофия дисков зрительных нервов Лебера. Заболевание проявляется острой или подострой потерей центрального зрения, обусловленной атрофией зрительных нервов. Атрофия дисков зрительных нервов Лебера может начаться как в детском, так и в пожилом возрасте.[5]

 

2 МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ  МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Повреждение митохондрий в основном возникает  из-за воздействия реактивных форм кислорода (РФК) . В настоящее время считают, что большинство РФК образуется комплексами I и III, вероятно, вследствие высвобождения электронов под воздействием НАД-Н и ФАД-Н в ЦПЭ. Митохондрии используют приблизительно 85% кислорода, потребляемого клеткой, в процессе образования АТФ .  В ходе нормального процесса  ОФ от 0.4% до 4.0% всего употребляемого кислорода преобразуется в митохондриях в супероксидные радикалы (О2-) . Супероксид трансформируется до пероксида водорода (Н2О2) с помощью ферментов детоксикации-  марганцевой супероксиддисмутазы (Mn-СОД) или цинк/медь- супероксиддисмутазы (Cu/Zn СОД) ,- а затем до воды с помощью глутатионпероксидазы (ГП) или пероксидредоксина III (ПР III) . Однако, если эти ферменты не способны достаточно быстро  конвертировать РФК, такие как супероксид-радикал, до воды, происходит оксидативное повреждение и аккумулируется в митохондриях.  Глутатион в ПР является одним из основных антиоксидантов в организме. Глутатион представляет собой трипептид, содержащий глутамин, глицин и цистеин. ГП требует селен в качестве кофактора.

Показано, сто супероксид in vitro повреждает железо-серный кластер, находящийся в в активном центре аконитазы, фертента цикла ТКК. Из-за этого железо вступает в реакцию с Н2О2 с образованием гидроксильных радикалов через реакцию Фентона (Fenton). Кроме того, оксид азота (NO) образуется в митохондриях с помощью митохондриальной синтазы оксида азота (МтСОА) , а также свободно диффундирует в митохондрии из цитозоля . NO реагирует с O2 с образованием другого радикала- пероксинитрита (ONOO-). Вместе эти два радикала и другие радикалы могут нанести существенное повреждение митохондриям и другим компонентам клетки.В митохондриях элементами, которые особенно подвержены воздействию свободных радикалов, являются липиды, белки, окислительно-восстановительные ферменты и мтДНК. Прямое повреждение митохондриальных белков снижает их аффинность к субстратам или коферментам и таким образом нарушают их функцию.[5]

Проблема осложняется тем, что если повреждение митохондрии произошло, то функция митохондрии может быть скомпрометирована увеличением потребностей клетки для процессов репарации энергии . Митохондриальная дисфункция может привести к цепному процессу, при котором митохондриальное повреждение влечет за собой дополнительное повреждение.

Комплекс I особенно чувствителен к воздействию оксида азота (NO). У животных, которым вводили природные и синтетические антагонисты комплекса I, как правило, наблюдается гибель нейронов. Нарушение функции комплекса I было ассоциировано с наследственной оптической нейропатией Лебера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными состояниями.

Гипергликемия индуцирует образование супероксида в митохондриях эндотелиальными клетками, который является важным медиатором диабетических осложнений, таких как сердечно- сосудистые заболевания. Образование супероксида в эндотелии также способствует развитию атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, старения, сепсиса, ишемически- реперфузионных повреждений и гиперхолестеринемии.

Медиаторы воспаления, такие как фактор некроза опухолей α (ФНОα) in vitro были связаны с митохондриальной дисфункцией  и повышали образование ФРК. В модели застойной сердечной недостаточности  добавление ФНОα к культуре кардиомиоцитов повышало образование РФК и гипертрофию миоцитов. ФНОα вызывает митохондриальную дисфункцию  путем восстановления активности комплекса III в ЦПЭ, увеличивая образование РФК и повреждение мтДНК.

Дефицит питательных веществ или их избыток также может привести к митохондриальной дисфункции. Витамины, минералы и другие метаболиты работают как необходимые кофакторы для синтеза и функционирования митохондриальных ферментов и других составляющих, которые поддерживают функцию митохондрий , и диета с недостатком микрокомпонентов может  ускорять старение митохондрий и способствовать нейродегенерации . Например, ферменты участвующие в цепи синтеза гемма, требуют достаточных количеств пиридоксина, железа, меди, цинка и рибофлавина . Недостаток питательных веществ, необходимых для каких- либо компонентов цикла ТКК или ЦПЭ, может привести к увеличению образования свободных радикалов и повреждению мтДНК.[2]

Хорошо известно, что недостаток питательных веществ является широко распространенной причиной патогенеза многих заболеваний и является главным предметом спора в здравоохранении.  Недостаток железа главным посредником в развитии общего груза заболеваний, затрагивающих приблизительно 2 миллиарда людей, преимущественно женщин и детей. Это наиболее распространенный тип дефицита питательных веществ. Низкий статус содержания железа снижает активность митохондрий  путем выключения комплекса IV и увеличения  оксидативного стресса. Механизмы, лежащие в основе процесса влияния дефицита питательных веществ (и в некоторых случаях избыток, как при перегрузке железом) на возникновение, развитие и прогрессирование заболеваний, возникающих вследствие нарушения митохондриальных функций, к настоящему времени уже изучены.[1]

3 ДИСФУНКЦИЯ МИТОХОНДРИЙ

3.1 Признаки, симптомы и заболевания

 Митохондриальная дисфункция вносит вклад в многочисленные патологические состояния. Некоторые митохондриальные заболевания обусловлены мутациями или делециями в митохондриальном геноме. Митохондрии делятся и пролиферируют с более высокой скоростью оборота, чем их клетки-хозяева, и их репликация находится под контролем ядерного генома. Если пороговая доля митохондрий в клетке является дефектной и если пороговая доля таких клеток в ткани имеет дефектные митохондрии, могут возникать симптомы дисфункции ткани или органа. Практически любая ткань может быть поврежденной, и может иметь место большое разнообразие симптомов, в зависимости от степени, с которой вовлечены различные ткани.

Оплодотворенная яйцеклетка может содержать как нормальные, так и генетически дефектные митохондрии. Сегрегация дефектных митохондрий в различных тканях во время деления этой яйцеклетки является стохастическим процессом, как и отношение дефектных митохондрий к нормальным митохондриям в конкретных ткани или клетке (хотя может происходить положительный или отрицательный отбор в отношении дефектных митохондриальных геномов во время оборота митохондрий в клетках). Таким образом, множество различных патологических фенотипов могут возникать из конкретной точковой мутации в митохондриальной ДНК. Наоборот, одинаковые фенотипы могут возникать из мутаций или делеций, воздействующих на различные гены в митохондриальной ДНК. Клинические симптомы в случае врожденных митохондриальных заболеваний часто проявляются в постмитотических тканях с высокими потребностями в энергии, таких как ткани головного мозга, мышц, зрительного нерва и миокарда, но вовлекаются также и другие ткани, в том числе эндокринные железы, печень, желудочно-кишечный тракт, почки и гемопоэтическая ткань, опять-таки в зависимости отчасти от сегрегации митохондрий во время развития и от динамики митохондриального оборота во времени.

Кроме врожденных нарушений, в которых участвуют наследственные, дефектные митохондрии, приобретенная митохондриальная дисфункция вносит вклад в заболевания, в частности, нейродегенеративные расстройства, связанные со старением, такие как болезни Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона. Частота соматических мутаций в митохондриальной ДНК растет экспоненциально с возрастом; уменьшенная активность дыхательной цепи обнаруживается повсеместно у стареющих людей. Митохондриальная дисфункция участвует также в экситотоксическом нейронном повреждении, таком как повреждение, ассоциированное с эпилептическими припадками или ишемией.

Митохондриальные заболевания включают в себя нарушения, вызываемые огромным разнообразием молекулярных повреждений или дефектов, причем фенотипическое проявление заболевания дополнительно усложняется стохастическими распределениями митохондрий в различных тканях.

В случаях, когда человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК - мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. Нормальные митохондрии до поры до времени обеспечивают клетки энергией, компенсируя недостаточность функции митохондрий с дефектами. На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных. Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.

Митохондриальные мутации проявляются широким рядом клинических симптомов. Эти мутации способны вовлекать тРНК, рРНК или структурные гены и могут выражаться биохимически как дефекты всей электронно-транспортной цепи или как дефекты отдельных энзимов. Митохондриальные цитопатии поражают множественные органные системы, но, как указывалось, предпочтительно поражаются органы с высокой метаболической активностью - мозг и скелетные мышцы. Таким образом, скелетные мышцы являются тканью выбора для выявления митохондриальных болезней.

Характерные признаки митохондриальных цитопатий:

1) скелетные мышцы: низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз. 
2) сердце: нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия 
3) центральная нервная система: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики. 
4) периферическая нервная система: аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта. 
5) эндокринная система: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост.