Молекулярно-генетические механизмы старения

Причины старения.

История исследования. Первые попытки научного объяснения старения начались в конце XIX века. В одной из первых работ Вейсман предложил теорию происхождения старения как свойства, которое возникло в результате эволюции. Согласно Вейсману, «стареющие организмы не только не являются полезными, они вредны, потому что занимают место молодых», что, согласно Вейсману, должно было привести эволюцию к возникновению старения.

Важным шагом в исследовании старения был доклад профессора Питера Медавара перед Лондонским королевским обществом в 1951 году под названием «Нерешённая проблема биологии». В этой лекции он подчеркнул, что животные в природе редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, таким образом эволюция не могла оказывать влияние на процесс развития старения. Эта работа положила начало целой серии новых исследований.

На протяжении следующих 25 лет исследования имели преимущественно описательный характер. Тем не менее, начиная с  конца 70-х годов, возникает большое  количество теорий, которые пытались объяснить старение. Но только в конце 1990-х годов ситуация начала проясняться, и большинство авторов начали приходить к общим выводам.

Все теории старения можно условно  разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции. В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений со временем, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов является результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения². Тем не менее, некоторые исследователи всё еще защищают эволюционный подход, а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений.

Эволюционно-генетический подход. Гипотеза, которая легла в основу генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 году и известна сейчас как «теория накопления мутаций». Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее, любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищённых условиях.

В дальнейшем, в 1957 году Д. Вильямс предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Эта идея сейчас известна как «антагонистическая плейотропия».

Вместе эти две теории составляют основу современных представлений о генетике старения³. Тем не менее, идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными, тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор σ⁷⁰ у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё не обнаружено.

Эволюционно-физиологический подход. Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны сушествовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены - сигма-70 у бактерий, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов проявляются без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы»⁴. Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования.

Поддержание тела должна осуществляться только настолько, насколько это  необходимо на протяжении обычного времени  выживания в природе. Например, поскольку 90 % диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении дольшего времени будут касаться только 10 % популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям её жизни.

Теория «одноразового тела»  делает несколько допущений, которые касаются физиологи процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей.

Теории старения.

Молекулярные механизмы. Существуют свидетельства нескольких важнейших механизмов повреждения макромолекул, которые обычно действуют параллельно один другому или зависят один от другого. Вероятно, любой из этих механизмов может играть доминирующую роль при определённых обстоятельствах. Во многих из этих процессов важную роль играют активные формы кислорода (в частности свободные радикалы), набор свидетельств об их влиянии был получен достаточно давно и сейчас известен под названием «свободно-радикальная теория старения». Сегодня, тем не менее, механизмы старения намного более детализированы.

Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Накопление изменённых белков. Также важен для выживания клеток кругооборот белков, для которого критично появление повреждённых и лишних белков. Окисленные белки являются типичным результатом влияния активных форм кислорода, которые образуются в результате многих метаболических процессов клетки и часто мешают корректной работе белка. Тем не менее, механизмы репарации не всегда могут распознать повреждённые белки и становятся менее эффективными с возрастом за счёт снижения активности протеосомы. В некоторых случаях белки являются частью статических структур, таких как клеточная стенка, которые не могут быть легко разрушены. Кругооборот белков зависит также и от белков-шаперонов, которые помогают белкам получать необходимую конформацию. С возрастом наблюдается снижение репарирующей активности, хотя это снижение может быть результатом перегрузки шаперонов повреждёнными белками.

Существуют свидетельства, что  накопление повреждённых белков действительно  происходит с возрастом и может  отвечать за такие ассоциированные  с возрастом болезни как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.

Митохондриальная теория. Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК. Эти данные были подкреплены наблюдением возрастания с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.

Утрата теломер. Во многих клетках человека утрата способности клеток к делению связана с утратой теломер на концах хромосом, которые утрачиваются после определённого количества делений, которое определяется пределом Хейфлика.

Предел или лимит Хейфлика — граница деления соматичных клеток, названа в честь её открывателя Леонарда Хейфлика. В 1965 году Хейфлик наблюдал, как клетки человека, делящиеся в клеточной культуре, умирают приблизительно после 50 делений и проявляют признаки старения при приближении к этой границе. Эта граница была найдена в культурах всех полностью дифференцированных клеток как человека, так и других многоклеточных организмов. Максимальное число делений различно в зависимости от типа клеток и еще сильнее различается в зависимости от организма. Для большинства человеческих клеток предел Хейфлика составляет 52 деления.

Граница Хейфлика связана с сокращением теломер, участков ДНК на концах хромосом. Если клетка не имеет активной теломеразы, как преимущественное большинство соматических клеток, при каждом делении клетки теломеры сокращаются, потому что ДНК-полимераза неспособна реплицировать концы молекулы ДНК. Когда после определённого числа делений теломеры исчезают совсем, клетка обычно становится арестованной в определённой стадии клеточного цикла или запускает программу апоптоза.

Недавно было обнаружено, что окислительный стресс также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определённых тканях.

Системные и сетевые механизмы. На первых этапах исследования старения, многочисленные теории рассматривались как конкурирующие в пояснении эффекта старения. Тем не менее, сегодня считается, что многие механизмы повреждения клеток действуют параллельно, и клетки также должны тратить ресурсы на борьбу со многими механизмами. Для исследования взаимодействия между всеми механизмами борьбы с повреждениями был предложен системный подход к старению, который пытается одновременно принять во внимание большое количество таких механизмов. Более того, этот подход может чётко разделить механизмы, которые действуют на разных стадиях жизни организма. Например, постепенное накопление мутаций в митохондриальной ДНК часто приводит к накоплению активных форм кислорода и снижению производства энергии, что в свою очередь приводит к увеличению скорости повреждения ДНК и белков клеток.

Другой аспект, который делает системный  подход привлекательным, это понимание  разницы межу разными типами клеток и тканей организма. Например, клетки, которые активно делятся, с большей  вероятностью пострадают от накопления мутаций и утраты теломер, чем дифференцированные клетки. Тем не менее, дифференцированные клетки с большей вероятностью пострадают от повреждения белков, чем клетки, которые быстро делятся и "разбавляют" повреждённые белки вновь синтезированными. Даже если клетка теряет способность к пролиферации за счёт процессов старения, баланс механизмов повреждения в ней сдвигается.

 

Заключение.

Подводя итог, по современным представлениям, клетка стареет в результате накопления повреждений. Скорость этого накопления определяется, в первую очередь, генетически определёнными затратами на ремонт и поддержку клеточных структур, которые в свою очередь определяются организмом для удовлетворения своих экологических потребностей. Долгоживущие организмы имеют большие затраты (иногда более длительный метаболизм), что приводит к более медленному накоплению повреждений. Для борьбы с риском, который представляют собой повреждённые клетки, организм создал систему механизмов для борьбы с ними, которые часто включают второй ряд компромиссов.

 

Список использованной литературы.

 

1. «Молекулярная биология» - Н.Н. Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов, Москва 2003г.
2. «Биологические основы старения и долголетия» - М.М. Виленчик, Москва 1976г.
3. «старение: механизмы и пути преодоления» - В.И. Донцов, Москва 1997г.
4. «Как и почему мы стареем?» - Л. Хейфлик, Москва 1999г.
5. http://ru.wikipedia.org – статья «Старение в биологии».

¹ John R. Speakman (2005). "Body size, energy metabolism and lifespan". Journal of Experimental Biology

² Leonard Hayflick (2007). "Biological Aging is No Longer an Unresolved Problem".

³ Williams G.C. (1957). "Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence".

⁴ Kirkwood T.B.L. (1977). "Evolution of ageing"