Мутации и мутагенные факторы. Классификация мутаций

Мутации и мутагенные факторы. Классификация мутаций. 

 

Мутации (от латинского mutatio - изменение) - внезапные, возникающие естественно или вызываемые искусственно изменения наследственных свойств организма в результате перестроек и нарушений в генетическом материале организма - хромосомах и генах. Мутации обладают следующими свойствами:

Ø           возникают внезапно, скачкообразно;

Ø           передаются из поколения в поколение (наследуются);

Ø           ненаправленны, т.е. под действием одного фактора может мутировать любой участок хромосомы;

Ø           одни и те же мутации могут возникать повторно.

Факторы, способные вызывать мутации, называются мутагенными. Их воздействие  на живые организмы приводит к  появлению мутаций с частотой, превышающей уровень спонтанных мутаций. Различают следующие мутагенные факторы:

Ø           физические (к ним относятся все виды ионизирующих излучений - гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др., ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры);

Ø           химические (многие алкилирующие соединения, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры - чужеродные ДНК или РНК, алкалоиды и многие другие);

Ø           биологические (вирусы, бактерии).

Часто мутагенные факторы  называют мутагенами (от мутации и  греческого genes - рождающий, рождённый). Мутагены, увеличивающие частоту мутаций в сотни раз (нитропроизводные мочевины) называются супермутагенами.

Процесс образования мутаций  с помощью физических или химических мутагенов называется мутагенезом. Последний является одним из важнейших  приёмов экспериментальной генетики. Часто термины "мутагенез" и "мутационный процесс" отождествляются, что не оправдано, т.к. мутационный процесс - это многоэтапный процесс возникновения спонтанных или индуцированных мутаций, а мутагенез - это процесс индукции мутаций.

Радиоактивным мутагенезом  начали заниматься в 20-х годах нашего столетия. В 1925г. советские учёные Г.С. Филиппов и Г.А. Надсон впервые в  истории генетики применили рентгеновские  лучи для получения мутаций у  дрожжей. Через год американский исследователь Г. Меилер (впоследствии дважды лауреат Нобелевской премии) применил тот же мутаген к мушке дрозофиле. Химический мутагенез впервые целенаправленно начал изучать В.В. Сахаров в 1931г. на дрозофиле при воздействии на её яйца йодом.

Мутации называют прямыми, если их проявление приводит к отклонению признаков от так называемого  дикого типа, наиболее распространённого  в природе, и обратными (реверсиями), если их проявление приводит к полному  или частичному восстановлению дикого типа.

Мутации бывают:

Ø           генеративными (происходят в половых клетках и в этом случае передаются последующим поколениям);

Ø           соматическими (происходят в любых других - соматических - клетках организма и в этом случае наследуются только при вегетативном размножении);

Ø           ядерными (затрагивают хромосомы ядра);

Ø           цитоплазматическими (затрагивают генетический материал, заключённый в цитоплазматических органоидах клетки - митохондриях, пластидах и т.п.).

В зависимости от характера  изменений в генетическом материале  различают следующие мутации: точковые, инсерции, хромосомные перестройки или аберрации, и мутации, заключающиеся в изменении числа хромосом.

Точковые мутации представляют собой вставки или выпадения, а также изменения (транзиции и трансверсии) пары нуклеотидов ДНК (или нуклеотида РНК). Они могут изменять функцию отдельных генов, а также нескольких соседних генов одного оперона в случае полярного эффекта, т.е. выключения всех генов, расположенных дистально от оператора по отношению к возникшей мутации (полярные мутации).

Инсерции - вставки молекул ДНК в ген, приводящие чаще всего к его инактивации или сильному полярному эффекту в оперонах.

Хромосомные перестройки  возникают в основном, по-видимому, за счёт "незаконной" рекомбинации, т.е. рекомбинации негомологичных участков генетического материала. К ним  относятся:

Ø           делеции, в том числе дефишенси (концевые нехватки хромосом);

Ø           инверсии, дупликации, транслокации, транспозиции - перемещения участков генетического материала, соизмеримых по длине с геном, между хромосомами или в пределах одной хромосомы.

Изменения числа хромосом в клетках организма могут  быть кратными гаплоидному набору (анеуплоидия).

В зависимости от возникновения  выделяют три главные группы мутаций: генные, хромосомные и геномные. К генным относят все точковые мутации, к геномным - изменения числа хромосом. Хромосомные аберрации могут быть отнесены как к генным, так и к хромосомным мутациям, в зависимости от размера участка, затрагиваемого аберрацией.

Если рассмотреть эти  группы мутаций (генные, хромосомные  и геномные) более подробно, то становится ясно следующее: мутировать может часть гена или весь ген целиком, благодаря чему ген может существовать в виде двух или многих аллелей. В опытах с дрозофилой получено множество генных мутаций, касающихся цвета глаз, тела, формы крыльев и других признаков. Однако, мутировать могут и более крупные единицы - части хромосом, целые хромосомы или даже геномы. Среди хромосомных мутаций встречаются два основных типа: межхромосомные мутации (транслокации) и структурные изменения хромосом (инверсии, делеции и дупликации). Примером хромосомной мутации может служить дупликация гена Bar - плосковидные глаза Ultra Bar у дрозофилы.

Генные (точковые) мутации затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов, при этом один нуклеотид может превратиться в другой, может выпасть(делеция), продублироваться, а группа нуклеотидов может развернутся на 180 градусов. Например, широко известен ген человека, ответственный за серповидно – клеточную анемию, который может привести к  летальному исходу. Соответствующий нормальный ген кодирует одну из полипептидных цепей гемоглобина. У мутантного гена нарушен всего один нуклеотид (ГАА на ГУА). В результате в цепи гемоглобина одна аминокислота заменена на другую( вместо глутамина – валин). Казалось бы ничтожное изменение, но оно влечет за собой роковые последствия: эритроцит деформируется, приобретая серповидно – клеточную форму, и уже не способен транспортировать кислород, что и приводит к гибели организма. Генные мутации приводят к изменению аминокислотной последовательности белка. Наиболее вероятное мутация генов происходит при спаривании тесно связанных организмов, которые унаследовали мутантный ген у общего предка. По этой причине вероятность возникновения мутации повышается у детей, чьи родители являются родственниками. Генные мутации приводят к таким заболеваниям, как амавротическая идиотия, альбинизм, дальтонизм и др.

Хромосомные мутации приводят к изменению числа, размеров и  организации хромосом, поэтому их иногда называют хромосомными перестройками. Хромосомные перестройки делятся  на внутри- и межхромосомные. К внутрихромосмным относятся:

·        Дубликация – один из участков хромосомы представлен более одного раза.

·        Делеция – утрачивается внутренний участок хромосомы.

·        Инверсия –повороты участка хромосомы на 180 градусов.

Межхромосомные  перестройки (их еще называют транслокации) делятся на:

·        Реципрокные – обмен участками негомологичных хромосом.

·        Нереципрокные – изменение положения участка хромосомы.

·        Дицентрические – слияние фрагментов негомологичных хромосом.

·        Центрические – слияние центромер негомологичных хромосом.

Хромосомные мутации проявляются  у 1% новорожденных. Однако интересно, исследования показали, что нестабильность соматических клеток здоровых доноров не исключение, а норма. В связи с этим была высказана гипотеза о том, что  нестабильность соматических клеток следует  рассматривать не только как патологическое состояние, но и как адаптивную реакцию  организма на измененные условия  внутренней среды. Хромосомные мутации  могут обладать фенотипическими  явлениями. Наиболее распостраненный пример - синдром "Кошачьего крика" (плачь ребенка напоминает мяукание кошки). Обычно носители такой делеции погибают в младенчестве. Хромосомные мутации часто приводят к паталогическим нарушениям в организме, но в то же время хромосомные перестройки сыграли одну из ведущих ролей в эволюции. Так, у человека 23 пары хромосом, а у обезьяны - 24. Таким образом различие составляет всего одна хромосома. Ученые предполагают, что в процессе эволюции произошла хотя бы одна перестройка. Подтверждением этого может служить и тот факт, что 17 хромосома человека отличается от такой же хромосомы шимпанзе лишь одной перецентрической инверсией. Такие рассуждения во многом подтверждают теорию Дарвина.

Последняя группа - геномные мутации, при некоторых происходит изменение числа хромосом. Главная  отличительная черта геномных мутаций  связана с нарушением числа хромосом в кариотипе. Эти мутации так  же подразделяются на два вида: полиплоидные анеуплоидные.

Полиплоидные мутации  ведут к  изменению хромосом в кариотипе, которое кратно гаплоидному набору хромосом. Этот синдром впервые был лишь обнаружен в 60-ых годах. Вообще полиплодия характерна в основном для человека, а среди животных встречается крайне редко. При полиплоидии число хромосом в клетке насчитывается по 69 (триплодие) , а иногда и по 92 (тетраплодие) хромосомы. Такое изменение ведет практически к 100 % смерти зародыша. Триплодие имеет не только многочисленные пороки, но и приводит к потере жизнеспособности. Тетраплодие встречается еще реже, но так же зачастую приводит к летальному исходу.

Полиплоидия - наличие в  клетках увеличенного в кратное  число раз гаплоидного набора. Полиплоидия может быть естественной и искусственной и придавать  возникающим особям новые свойства и качества. Среди животных как в естественных, так и в искусственных условиях, полиплоидия наблюдается сравнительно редко. Зато в мире растений полиплоидия широко распространена. Около трети видов растений, произрастающих на нашей планете - полиплоиды. Почти все культурные растения, в том числе и цветы, украшающие наши сады, тоже полиплоиды. В эволюции растений полиплоидия являлась как стимулятором, так и тормозом прогресса. Многие древние растения, например, древовидные папоротники, магнолии и др., были полиплоидами. Мутации могут изменять поведение, коснуться любых физиологических особенностей и затрагивать строение особи. Большинство изученных мутаций касается именно изменения морфологических признаков. Существуют биохимические мутации, которые выражаются в изменении какого-либо фермента.

Анеуплоидные же мутации  приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, некратное гаплоидному набору. В результате такой мутации возникают осыби с аномальным чилом хромосом. Как и триплодия, анеуплодия часто приводит к смерти еще на ранних этапах развития зародыша. Причиной же таких последствий является утрата целой группы сцепления генов в кариотипе.

В цело же, механизм возникновения  геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения  хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы, что  и ведет к мутации. Изменения  в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеток. Такой процесс называется мозаицизм.

Геномные мутации одни из самых страшных. Они ведут к таким заболеваниям, как синдром Дауна (трисомия, возникает с частотой 1 больной на 600 новорожденных), синдром Клайнфельтера и др.

По влиянию на жизнеспособность особи мутации могут быть летальными, полулетальными, сублетальными, снижающими в большей или меньшей степени жизнеспособность организма. Большинство из мутаций вредны для организма, нередко мутантный ген может обусловить наследственное заболевание, уродство или даже гибель развивающегося организма. Могут быть мутации практически нейтральные в данных условиях, прямо не влияющие на жизнеспособность. 

Очень редко возникают  генные мутации, улучшающие те или иные свойства (полезные мутации). Именно они  дают основной материал для естественного  и искусственного отбора, являясь  необходимым условием эволюции в  природе и селекции полезных форм растений, животных и микроорганизмов.

Мутации различают по способу  их возникновения: спонтанные и индуцированные. Спонтанные (случайные) – мутации, возникающие  при нормальных условиях жизни. Спонтанный процесс зависит от внешних и  внутренних факторов ( биологические, химические, физические ). Спонтанные мутации возникают у человека в соматических и генеративных тканях. Метод определения спонтанных мутаций основан на том, что у детей появляется доминантный признак, хотя у его родителей он отсутствует. Проведенное в Дании исследование показали, что примерно одна из 24000 гамет несет в себе доминантную мутацию. Ученый же Холдейн рассчитал среднюю вероятность появления спонтанных мутаций, которая оказалась равна 5*10-5 за поколение. Другой ученый Курт Браун предложил прямой метод оценки таких мутаций, а именно: число мутаций разделить на удвоенное количество обследованных индивидов.

Индуцированный мутагенез  – это искусственное получение  мутаций с помощью мутагенов  различной природы. Впервые способность  ионизирующих излучений вызывать мутации  была обнаружена Г.А. Надсоном и Г.С. Филлиповым. Затем, проводя обширные исследования, была установлена радиобиологическая зависимость мутаций. В 1927 году американским ученым Джозефом Мюллером было доказано, что частота мутаций увеличивается с увеличением дозы воздействия. В конце сороковых годов открыли существование мощных химических мутагенов, которые вызывали серьезные повреждения  ДНК человека для целого ряда вирусов. Одним из примеров воздействия мутагенов на человека может служить эндомитоз – удвоение хромосом с последующим делением центромер, но без расхождения хромосом.  

 

Таблица. Приблизительная частота мутаций  различных генов у человека.

Характер наследования	Заболевание	Частота мутаций	Число мутаций на 10 в 6 гамет
Аутосомно– доминантный	Туберкулезный склероз	8*10-4	800
	Талассемия	4*10-4	400
	Ретинобластома	2.3*10-5	23
	Аниридия	5*10-6	---
Аутосомно- рецессивный	Альбинизм	2.8*10-5	28
	Цветовая слепота	2.8*10-5	28
	Ихтиоз	1.1*10-5	11
Рецессивный	Гемофилия	3.2*10-5	32