Нарушение белкового обмена

Реферат

НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА

Белковый обмен занимает особое место в многообразных превращениях веществ, характерных для всех живых организмов. Биологическое значение белков определяется их многообразными функциями. Белки определяют микро– и макроструктуру отдельных субклеточных образований, клеток, органов и целостного организма, т.е. выполняют пластическую функцию. Белковый обмен обеспечивает непрерывность воспроизводства и обновления белковых тел организма. Энгельс охарактеризовал белки как материальный носитель жизни и подчеркнул динамичность белкового обмена. Он писал: "Жизнь есть способ существования белковых тел, и этот способ существования состоит по своему существу в постоянном самообновлении химических составных частей этих тел".

Помимо пластической роли, белки выполняют уникальную, функциональную, т.е. каталитическую роль. Этой функцией не наделены ни углеводы, ни жиры.

Белки (соответственно и продукты их гидролиза – аминокислоты) принимают непосредственное участие в биосинтезе рада гормонов, биологически активных веществ и медиаторов. К ним относятся либерины и статины гипоталамуса, инсулин, ангиотензин, кинины, гистамин, серотонин и др. В последние годы стали известны пептиды, снижающие болевую чувствительность – эндорфины.

Белки (особенно альбумины) поддерживают онкотическое давление крови. Являясь гидрофильными коллоидами, они связывают определенное количество воды и удерживают ее в кровеносном русле.

Белки участвуют в сложной системе регуляции гомеостаза. Они поддерживают рН крови, представляя собой так называемый белковый буфер.

Главную роль в процессах мышечного сокращения и расслабления выполняют актин и миозин – специфические белки мышечной ткани. Сократительная функция присуща не только мышечным белкам, но и белкам ряда субклеточных структур, что обеспечивает тончайшие процессы жизнедеятельности клеток.

Основную функцию защиты в организме выполняет иммунная система» которая обеспечивает синтез специфических защитных белков–иммуноглобулинов. В качестве другого примера защитной роли можно привести участие ряда белков крови в процессе свертывания,

Белки выполняют транспортную функцию: они соединяются с различными веществами (гормонами, витаминами, жирами, медью, железом и др.), обеспечивая их доставку в ткани–мишени.

При определенных условиях, например, голодании, сахарном диабете белки могут использоваться как энергетический материал.

Таким образом, белковый обмен координирует, регулирует и интегрирует процессы обмена веществ в организме, подчиняя его сохранения вида, непрерывности жизни. Состояние белкового обмена определяется множеством экзо– и эндогенных факторов. Любые отклонения от нормального физиологического состояния организма отражаются на белковом обмене. Поэтому знание закономерностей этих изменений при конкретном патологическом процессе имеет важное значение для правильного понимания механизмов болезни и выбора тактики терапевтических мероприятий.

Нарушения биосинтеза и распада белков в органах и тканях

Белковый обмен обеспечивает непрерывность воспроизводства и обновления белков организма. Показано, что в среднем каждые 3 недели половина белковых компонентов человеческого тела полностью обновляется путем распада и ресинтеза. При этом общая скорость синтеза белков в организме в состоянии азотистого равновесия достигает 500 г в день, т.е. почти в. 5 раз превосходит среднее потребление с пищей. Естественно, что такой результат, может быть обеспечен только за счет повторного использования аминокислотных предшественников и продуктов распада белков. Белки органов и тканей нуждаются в постоянном обновлении. В конечном счете, животным необходим не белок как таковой, а определенные аминокислоты, освобождающиеся при его гидролизе. Известно, что у детей продолжительный недостаток гистидина приводит к нарушению образования гемоглобина к возникновению экземы. Дефицит основной аминокислоты аргинина не сказывается на нормальном росте, но может привести к нарушению сперматогенеза.

На величины потребностей в определенных аминокислотах существенно влияет состав общей смеси аминокислот, получаемой организмом; так, например, потребность в фенилаланине и метионине значительно уменьшается при достаточном обеспечении тирозином и цистеином, так как фенилаланин превращается в организме в заменимую аминокислоту тирозин, а метионин метаболизируется с образованием заменимой аминокислоты цистеина. Если в эксперименте молодые крысы получают лишь минимальные количества незаменимых аминокислот, то поразительным стимулом для роста животных оказывается введение в рацион некоторых заменимых аминокислот, например, глутаминовой кислоты и аргинина. В то же время введение в рацион больших количеств других аминокислот, особенно глицина, может привести к значительному замедлению роста. Для оптимального синтеза белков, следовательно, необходима сбалансированная смесь аминокислот.

В основе развития ряда патологических состояний в организме лежат нарушения динамического равновесия двух фаз метаболизма: анаболизма и катаболизма белковых структур. Патологические изменения в анаболической фазе могут возникать вследствие дефектов генетического кода и нарушений отдельных этапов биосинтеза белков: репликации, транскрипции, трансляции и посттрансляционных модификаций молекул. Чаше всего следствием таких нарушений является дефицит одного иди нескольких белков, что в зависимости от их функциональной значимости приводит к развитию различных клинических проявлений. Так, например, при сахарном диабете снижается белок–синтезирующая активность рибосом, что, по–видимому, связано с нарушениями процесса инициации. Установлено, что некоторые виды наследственных анемий человека – талассемии – характеризуются нарушением процесса трансляции β–мРНК или нехваткой белковых факторов трансляции. Есть данные, свидетельствующие о том, что прикрепление мРНК к рибосомам, а также процессу транслокации могут тормозиться дифтерийным токсином. К ингибиторам инициации можно отнести и ряд широко используемых антибактериальных антибиотиков, тормозящих присоединение аминоацил–тРНК на всех стадиях трансляции. К ним относятся антибиотики тетрациклинового ряда, аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, неомицин, канамицин и др.). Образование аминоацил–тРНК и белка может быть подавлено препаратами салициловой кислоты. Показано, что афлатоксины – продукты жизнедеятельности гриба Aspergillus flavus, подавляют синтез ДНК и митоз клеток. Установлено, что некоторые антибиотики (рифамицины, рифампицин) нарушают матричный синтез РНК, подавляя активность ДНК–зависимой РНК–полимеразы.

В подавляющем большинстве случаев не представляется возможным говорить об изолированных нарушениях анаболической фазы белкового обмена, так как они обязательно сочетаются с нарушениями катаболизма. Это наблюдается при общем и белковом голодании, дефиците отдельных незаменимых аминокислот, изменениях в последовательности поступления аминокислот, так как белковый синтез подчинен закону "все или ничего". Выраженный дисбаланс процессов синтеза и распада белков имеет место при нарушении гормональной регуляции и влияний центральной нервной системы.

Наследственные дефекты биосинтеза белков

Генетически обусловленные нарушения структуры, а следовательно, и свойств белков представляют собой в сущности группу моногенных наследственных болезней. Она возникают в результате точечных мутаций как структурных, так и регуляторных генов и передаются в поколениях в соответствии с законами Менделя.

Фенотипические проявления этих заболеваний обусловлены функциональными свойствами белков, их органной и тканевой принадлежностью, значимостью для метаболизма и т.д. Следует отметать, что первичный генетический дефект ряда моногенных болезней (муковисцедоз, ахондроплазия, мышечные дистрофии и др.) пока на выяснен, но роль нарушений биосинтеза белков несомненна.

Энзимопатии являются наиболее изученной и представительной группой этих заболеваний, характеризующихся наследственной недостаточностью каталитической активности отдельных ферментов. Этот дефект наследуется, как правило, по аутосомно–рецессивному типу. Фенотипические проявления во многом обусловлены нарушениями биохимических закономерностей течения реакция. К ним относятся избыток субстрата, нерасщепляемого мутантным ферментом; недостаток продуктов реакции, катализируемой этим ферментом и, наконец, появление соединений, являвшихся продуктами функционирования смежных или побочных метаболических путей (например, при алкаптонурии, альбинизме, фенилкетонурии).

Иногда симптомы заболевания появляются под влиянием провоцирующих факторов. Примером могут служить гемолитические кризы у больных с дефицитом глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы в эритроцитах при назначении противомалярийных и некоторых других лекарственных препаратов. В ряде случаев энзимопатии представляют собой тяжелые заболевания, симптомы которых появляются в раннем детском возрасте, как это имеет место при фенилпировиноградной олигофрении.

Выделение других групп генетически обусловленных дефектов белков, помимо энзимопатий, довольно условно, так как один и тот же белок может выполнять в организме несколько функций, в том числе и каталитическую, через которую и опосредуется физиологический эффект. Примером может служить выделение в отдельную группу наследственных дефектов синтеза факторов свертывания крови.

Общность функций белков, ответственных за транспорт веществ в организме, объединяет в одну группу заболевания с самыми различными клиническими проявлениями. Наиболее распространенными среди них являются гемоглобинопатии – наследственные дефекты синтеза гемоглобина, при которых возможно развитие серьезных нарушений транспорта газов в организме. К этой же категории относятся различные типы наследственных дислипопротеидемий, проявления которых связаны с нарушением транспорта холестерина и других липидов.

Генетические дефекты могут явиться также причиной нарушения синтеза структурных белков организма. Чаще всего это связано с патологическими изменениями структуры пластических белков соединительной ткани. Биохимические дефекты фибриллярного белка – коллагена объединяются в группу коллагеновых болезней, характеризующихся полиморфностью клинических проявлений. Врожденный адреногенитальный синдром связан с генетически обусловленной неполноценностью ферментных систем стероидогенеза в коре надпочечников. Недостаток ферментов (в первую очередь 21–гидроксилазы), участвующих в биосинтезе кортикостероидов, приводит к снижению продукции кортизола и накоплению в крови предшественников его метаболизма (17–окси–прогестерон, прогестерон). Растормаживание секреции кортикотропина стимулирует выработку андрогенов, которые оказывают вирилизирующее действие на детский организм. При глубоком дефиците 21–гидроксилазы также происходит резкое снижение биосинтеза альдостерона, в результате развивается сольтеряющий синдром.

В ряде случаев нарушения функционирования иммунной системы связаны с патологическими изменениями в геноме. Наследственная недостаточность иммунного ответа может затрагивать специфические механизмы гуморального и клеточного иммунитета. В этих случаях речь идет о первичных иммунодефицитах. Наследственные дефекты неспецифических факторов защиты (фагоцитоза, системы комплемента и др.) могут встречаться как в изолированных вариантах, так и в комбинации с дефектами специфических факторов иммунной защиты.

Вторичные нарушения биосинтеза и распада белков в организме

Интенсивность фаз анаболизма и катаболизма белков в клетках зависит от их функционального состояния, изменения регуляторных влияний, характера развивающихся патологических процессов. Знание активности и соотношения этих фаз представляет определённый практический интерес. В ряде случаев реальная возможность для оценки метаболизма белков в органах и тканях появляется при исследовании белков крови. Это связано с тем, что белки плазмы крови синтезируются в клетках различных органов и систем: в печени, иммуноцитах, клетках системы мононуклеарных фагоцитов и т.д. Патологические и компенсаторные процессы в этих структурах отражаются в конечном итоге на показателях белкового состава плазмы крови. Другой механизм изменения белкового спектра крови заключается в том, что при нарушении целостности мембран клеток в кровь могут поступать белки, несвойственные нормальному составу крови. В данном случае речь идет о ферментах, определение изменений активности которых в крови имеет большое диагностическое и прогностические значение. Ряд патологических процессов в органах сопровождается повышением активности некоторых ферментов в крови – гиперферментемией. При развитии некрозов в отдельных органах (инфаркт миокарда, острые гепатиты и панкреатиты, отравления CCl4 и др.) вследствие разрушения клеток тканевые трансаминазы (аспартат– и аланинаминотгрнсферазы) поступают в кровь и повышение их активности в таких случаях является одним из диагностических тестов.

Активность кислой фосфатазы в сыворотке крови увеличивается при раке простаты, активность альдолазы возрастает при мышечной дистрофии. Увеличение активности амилазы в плазме крови наблюдается при острых панкреатитах, язве двенадцатиперстной кишки, в то время как при гепатитах, раке печени, остром алкоголизме активность этого фермента уменьшается. При заболеваниях печени и отравлении фосфорорганическими соединениями падает активность холинэстеразы. При инфаркте миокарда в плазме увеличивается содержание четвертой и пятой изоформ лактатдегидрогеназы.

Количественные изменения в белковом составе крови могут проявляться в виде: гиперпротеинемии и гипопротеинемии. Однако эти показатели далеко не всегда отражают и моющиеся изменения в белковом составе. В случае разнонаправленных изменений белковых фракций, а также при нарушениях синтеза отдельных белков, концентрация которых в плазме невелика, суммарное содержание белков остается неизменным. В связи с этим получил широкое распространение термин диспротеинемия. Его используют не только для обозначения изменений суммарного количества белков в крови, но и в случаях изменения соотношения в содержании отдельных белковых фракций. Появление в крови белков с измененной структурой, несвойственных здоровому организму, обозначается как парапротеинемия.

Чрезвычайно тесные взаимоотношения существуют между процессами биосинтеза белков в печени и белковым составом плазмы крови. В гепатоцитах синтезируются все альбумины крови, до 90% альфа–глобулинов. В клетках Купфера образуется до 50% бета–глобулинов плазмы крови. Поэтому патологические процессы в печени (воспаление, дистрофия, опухоли, цирроз и др.) сопровождаются нарушением биосинтеза белков плазмы крови.

Уменьшение альбуминов проявляется не только в снижении содержания этой фракции в крови (гипоальбуминемии), но и сказывается на общем количестве белков – развивается гипопротеинемия, главным следствием которой является снижение онкотического давления крови и развитие отеков. Следует откатить, что гипопротеинемии могут быть связаны и с активацией процессов катаболизма при острых инфекциях, некоторых эндокринных заболеваниях и т.д. Часто встречаются гипопротеинемии, связанные с потерей белков, например, при кровопотерях, нефротическом синдроме, ожогах, обширных раневых поверхностях, в послеоперационном периоде, при злокачественных опухолях, лейкозах и т.д. (см. рис. 1).