Нарушение обмена пиримидиновых нуклеотидов. Оротацидурия

 
Нарушение обмена пиримидиновых нуклеотидов. Оротацидурия.

 
Пиримидиновые нуклеотиды не имеют специфических конечных продуктов обмена, видимо, поэтому при состояниях, характеризующихся избыточным синтезом пиримидинов, как правило, нет выраженных клинических признаков. При торможении синтеза дезокситимидиловой кислоты, обусловленном недостатком в организме фолиевой кислоты или кобаламина, идет одновременно и нарушение синтеза пуриновых нуклеотидов, что проявляется в виде нарущения синтеза нуклеиновых кислот с развитием той или иной формы анемии.

Конечными продуктами метаболизма пиримидинов являются хорошо растворимые в воде соединения, такие, как СО2, аммиак, b-аланин и b-изо-пропионат. Поэтому клинические симптомы при их усиленном образовании проявляются слабо. В случаях гиперурикемии, обусловленной избыточной продукцией ФРПФ, наблюдаются повышенный синтез пиримидиновых нуклеотидов и соответственно увеличивается выделение  конечных продуктов метаболизма, в частности b-аланина. Поскольку для синтеза  тимидилата  необходим  N5,  N'°-метилентетрагидрофолат, нарушения метаболизма фолата и витамина В12; приводят к дефициту ТМР (влияние недостатка витамин В12 реализуется опосредованно).

Экскреция с мочой b-аминоизобутирата—аутосомный рецессивный признак. Он распространен главным образом среди жителей Востока

 Наиболее известным вариантом нарушения синтеза пиримидинов является оротатацидурурия - повышенное выделение с мочой продукта неполного синтеза пиримидинов - оротовой кислоты. Описаны два типа первичной наследственной оротовой ацидурии. Более  распространенная форма (хотя и встречающаяся весьма редко) связана с утратой двух ферментов—оротат-фосфорибозилтрансферазы и оротидилат(ОМР)-декарбоксилазы. В детском возрасте для больных характерны  отставание в развитии, мегалобластическая анемия и «оранжевая кристаллоурия» (оротовая кислота). При отсутствии лечения пиримидиновыми нуклеозидами пациенты подвержены инфекциям. Второй тип наследуемой оротовой ацидурии (тип II) связан с недостатком только ОМР-декарбоксилазы . 

У пациентов, страдающих  оротовой ацидурией первого типа, основным продуктом экскреции является оротовая кислота. У  больных aцидурией второго типа с мочой выделяется  главным образом оротидин и только небольшое количество оротовой кислоты. В эритроцитах пациентов с оротовой ацидурией типа I были значительно повышены удельные активности аспартаттранскарбамоилазы и дегидрооротазы, однако, прием уридина восстанавливал нарушения. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что конечные продукты пути биосинтеза пиримидинов регулируют активность рассматриваемых ферментов. В условиях недостатка конечных  продуктов происходит дерепрессия, вероятно координированного характера, по кранней мере этих двух ферментов.

У больных с недостаточностью орнитинтранскарбамоилазы — митохондриального    фермента клеток печени, ответственного за раннюю стадию синтеза мочевины и аргинина, наблюдается увеличение экcкpeции оротовой кислоты, урацила и уридина. По-видимому, в митохондриях  этих пациентов в результате снижения активности орнитинтранскарбамоилазы накапливается карбамоилфосфат, который выходит  в цитозоль. где используется как cyбстрат для синтеза пиримидиновых нуклеотидов de novo. При избыточном образовании оротовой кислоты диагностируется оротовая ацидурия. Обычно она проявляется в легкой форме и не  сопровождается  образованием кристаллов. Синтез и экскреция оротовой кислоты у таких больных усиливаются при употреблении в пищу мясных продуктов  таких, как мясо.

Оротовую ацидурию может вызвать применение некоторых лекарственных препаратов. Например, аллопуринол, используемый для лечения некоторых форм подагры  фосфорибозилируется оротат-фосфорибозилтрансферазой, конкурентно ингибируя фосфорибозилирование  оротовой кислоты. Более того, образующийся  при этом необычный нуклеотид подавляет оротидилатдекарбоксилазу, вызывая  тем самым  оротовую ацидурию и оротидинурию. Однако путь биосинтеза пиримидинов у человека,  постепенно «приспосабливается» к такому ингибированию и   симптомы оротовой ацидурии проявляются  только на ранних стадиях лечения препаратом.

6-азауридин  после превращения в 6-азауридилат  функционирует как конкурентный ингибитор ОМР- декарбоксилазы., что приводит к увеличению экскреции оротовой ксилоты и оротидина.

При специфическом поражении митохондрий клеток печени (синдром Рейе) имеет место вторичная оротовая ацидурия. Дело в том, что пораженные митохондрии оказываются неспособными утилизировать карбамоилфосфат, который как и в случае наследуемой недостаточности орнитинтранскарбамоилазы, вызывает избыточное образование оротовой кислоты.