Наследственные болезни

МЕХАНИЗМ НАРУШЕНИЙ  РАЗВИТИЯ ПРИ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЯХ.

Хромосомные болезни  развиваются вследствии того, что  изменение количества вещества какой-то части генетической информации в  сторону её избытка или недостатка расстраивает ход нормальной реализации генетической программы развития. Существенно именно несбалансированное изменение генетической информации. Избыток хромосомного материала при триплоидии огромен, однако его увеличение пропорционально при всех составных частях. И у триплоидного жоворождённого организма пороки развития выражены относительно слабо. И эти пороки, и гибель таких организмов обусловлены аномалиями формирования плаценты. При трисомиях или моносомиях любого типа можно выделить три вида генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические: связаны с изменением содержания структурных генов, кодирующих определённые специфические белки. Выяснение таких эффектов зависит от определения локализации отдельных генов в конкретных хромосомах и их участках, а также необходимо уметь с точностью определять активность соответствующих белков или иных ферментов организма.

Полуспецифические: эффекты, обусловленные изменением содержания таких генов, которые содержатся в многочисленных копиях и контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, важные для её деления, миграции и других форм поведения. К этим генам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков: актина, тубулина и других. Каковы фенотипические эффекты их дисбаланса сказать пока трудно. Они являются важнейшими в изучении этого вопроса на человеке.

Неспецифические: связаны с изменённым содержанием гетерохроматина в клетке. Генетическая роль гетерохроматина в конкретных понятиях действия гена изучена полностью. Однако, многочисленные наблюдения, накопленные при изучении эффектов дисбаланса по гетерохроматину на многих биологических видах, дают основание говорить о важной роли гетерохроматина для нормального протекания делений клеток и клеточного роста. Также гетерохроматин необходим для нормального формирования в онтогенезе количественных признаков, определяемых полигенно (рост, длина конечностей, размер тела).

Выяснению полуспецифических  и неспецифических эффектов генного  дисбаланса при хромосомных болезнях помогает изучениефенотипа на клеточном уровне. Исследования показали, что клеточные характеристики при хромосомных болезнях могут меняться. Из этого следует, что существует общий для многих трисомий “клеточный синдром”. Этот синдром как раз и включает отклонения в параметрах клеточной репродукции.

Следствием отклонений в фенотипе клетки могут стать  наруженные межклеточные взаимодействия, важные для нормального морфогенеза.

 

ПРИМЕРЫ ПОЛИСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ.

ПОЛИСОМИИ ПО ПОЛОВЫМ ХРОМОСОМАМ.

Полисомии по половым  хромосомам очень разнообразны. Они отличаются числом лишних хромосом, их типом и перекомбинациями. Частота Х и Y-полисомий в популяции, если её определять на основании хромосомного исследования, составляет 2:1000. Подавляющая часть Х и Y-полисомий приходится на трисомии: ХХХ, ХХY, ХYY.

Х-полисомии  при отсутствии Y-хромосомы.

При хромосомном обследовании группы новорождённых девочек частота  наиболее распространённого варианта X-полисомий – Х-трисомий составляет 1,3:1000.

Заподозрить у больных  Х-трисомию по фенотипу невозможно. У больных с кариотипом 47ХХХ нормальное умственное и физическое развитие, нормальная плодовитость, половое развитие без отклонений. Однако риск хромосомных нарушений у детей таких больных повышен. Соматические аномалии обнаруживаются при тчательном обследовании почти у всех таких больных, но они выражены слабо, касаются отдельных органов и не служат поводом для обращения к врачу-специалисту. Интеллектуальное развитие нормальное, но в пределах нижней границы нормы. Больные намного чаще страдают шизофринией. С увеличением числа лишних Х-хромосом в хромосомном наборе частота и степень отклонений от нормы нарастают, однако даже больные с тетросомией и пентосомией могут быть уже умственно неполноцеными, иметь черепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета, различные отклонения в системах организма.

Синдром Клайнфельтера. Страдают только женщины. Синдром характеризуется мужской конституцией, но часто имеющей явные или скрытые признаки гепоандризма (скудный волосяной покров, слабо развитая мускулатура, евнуховидные пропорции). Встречается односторонняя или двусторонняя гинекомастия. Половые органы отрафированы, наблюдается бесплодие.

Х-моносомии. Моносомии по всей Х-хромосоме или какой-то её составной части, которая лежит в основе полового недоразвития у женщин. Суммарная частота Х-моносомии составляет 0,7:1000 новорождённых девочек.

Основной клинико-цитогенетической формой Х-моносомии является синдром  Шерешевского-Тернера.

Синдром Шерешевского-Тернера. Постановка диагноза этого синдрома возможна лишь в том случае, если у больной имеется три группы отклонений:

1. недоразвитие половых признаков;
2. врождённые соматические пороки развития;
3. низкий рост.

В классическом виде синдром  развивается при полной Х-моносомии, когда все клетки или их большинство  имеют хромосомный набор 45Х. Приполной Х-моносомии клинические проявления синдрома многочисленны и характерны. Со стороны половой системы часто встречаются следующие отклонения: гипоплазия матки и фаллопиевых труб, первичная аменорея, отсутствие оволосения лобка и подмышечных впадин, недоразвитие грудных желез, бесплодие.

Многочисленные отклонения наблюдаются и со стороны соматического  статуса: нарушение скелета, черепно-лицевые  дисморфии, девиация коленных суставов, укорочение костей, бочкообразная грудная  клетка, характерен избыток кожи на шее, низкая линия волос, многочисленны кожные складки, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий. В подростковом возрасте характерны: отставания в росте, слабое развитие вторичных половых признаков, аменорея, костные аномалии. Интеллект больных не отличается от нормального.

ПОЛНЫЕ ТРИСОМИИ АУТОСОМ

Результаты анализа  частоты встречаемости у человека полных трисрмий и моносомий по аутосомам  объясняют положения о неравном генетическом эффекте избытка и  недостатка хромосомного материала и о большом различии между индивидуальными аутосомами по патологическому морфогенетическому эффекту. Полная моносомия по аутосоме у живорождённых – исключительно редкое явление, недосказанное окончательно даже для наименее генетически ценной хромосомы, которой можно было бы считать аутосому 21. Полные моносомии нежизнеспособны уже на стадии гамет и зиготы по всем аутосомам, поскольку даже среди спонтанных абортов такие находки единичны и относятся к немногим аутосомам. Трисомии среди спонтанных абортов встречаются по всем аутосомам, исключая хромосому 1, с различной частотой. В постнатальном периоде с сохранением жизни в течение непродолжительного времени совместимы полные трисомии по немногим аутосомам: 8, 9, 13, 18, 21, 22, причем по аутосомам 8 и 9 часты случаи с наличием скопированных нормальных клеток, что уменьшает летальный эффект, вызванный дисбалансом генетического материала. Цитогенетические механизмы возникновения полных трисомий сводятся для всех аутосом главным образом к не расхождению пары гомологичных хромосом в мейозе у родителей. В небольшой части случаев наблюдается расхождение при делении зиготы. Для трисомии акроцентрических хромосом 13, 21, 22 имеет значение передача дополнительной хромосомы в транслокациях робертсоновского типа. Совсем редка передача полной аутосомы в транслокации с другими хромосомами.

Трисомия 8. Хромосома 8 относится к числу тех немногих аутосом, трисомное состояние которых наблюдается у живорождённых младенцев. Количество новорождённых составляет 1:50000.Имеет место значительный полиморфизм клинической картины. Отмечается сравнительно неглубокая умственная отсталость, физическое недоразвитие, пороки умственного развития встречаются с частотой от 80% и более физические пороки до 20% (в основном лицевые дисморфии). При выраженном полиморфизме клинической картины более типичными проявлениями являются: удлинённость конечностей, скелетные аномалии, аплазия мышц конечностей, нарушение речи. Такие больные относительно жизнеспособны. В половозрелом возрасте могут иметь потомство.

Трисомия 9. Частота обнаружения трисомии 9 среди спонтанных абортов равна 1:1000 беременностей. Практически все зачатия кончаются внутриутробной гибелью носителя лишней хромосомы 9. Для больных характерно: выраженное физическое внутриутробное недоразвитие, ряд черепно-лицевых пороков (расщелина нёба, микрофтальмия), аномалия костей и суставов, порок сердца, пороки крупных сосудов, патология почек, выделительной системы, половых органов. Зафиксировано всего 5 живорождений. Продолжительность жизни не превышает трёх месяцев и двух недель.

Трисомия 21 (болезнь Дауна). Синдром Дауна характеризуется уменьшенным размером черепа, плоским затылком, косым расположением глаз, отсталостью в росте, несоответствием размеров туловища с размером конечностей, недоразвитием половых признаков, не проявлением вторичных половых признаков, значительной задержкой умственного развития. Синдромом Дауна поражаются оба пола в одинаковой степени, на 800 новорождённых приходится 1 с болезнью Дауна. Возникновение заболевания приходится на 8-10 неделю внутриутробного заболевания. При исследовании детей с синдромом Дауна обнаружили в клетках 47 хромосом. Наличие клеток с 47 хромосомами было установлено у всех 20 обследованных детей, независимо от половых различий. Лишняя хромосома, вызывающая болезнь Дауна, появляется вследствие нерасхождения соответствующей пары хромосом в мейозе. В некоторых случаях при рождении детей с болезнью Дауна у матерей найдено 46 хромосом вместо 47 типичных для этого заболевания. Одна из аутосом в этих случаях оказывается изменённой (удлинённой). Наблюдения за близнецами подтверждают сугубо наследственный характер этого заболевания. Изучено более 120 случаев этого деффекта у новорождённых близнецов. Конкордатность однояйцевых близнецов составляет около 88,89%, а двуяйцевых – 6,67%, что достоверно доказывает большую роль наследственности в этой болезни. В 1960 году наблюдались 3 случая болезни Дауна у близнецов – 2 случая у двуяйцевых в возрасте от трёх лет и 1 – у однояйцевых в возрасте одного года.

 

 

 

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ.

 

Диагностика каждого  наследственного заболевания всегда начинается с клинического анализа, далее проводится генеалогический  анализ и за тем устанавливается  тип наследования как заключительный этап клинико-генетического обследования больного и ого семьи. В зависимости от того, где локализован патологический ген – в аутосоме или половой хромосоме – и каковы его взаимоотношения с нормальным аллелям, то есть, является ли мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или рецессивной (патологический ген подавляется нормальным), различают следующие основные типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом (Х-сцепленное наследование). Тип наследования устанавливается путём анализа родословной. При составлении последней учитывают распространение в семье изучаемого заболевания и родственные отношения между носителями патологических генов. Построение и анализ родословной составляют предмет клинико-генеалогического исследования.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Фенотипически при этом типе наследования патологическое состояние  обнаруживается у гетерозигот. Генетическая характеристика болезней, наследующихся  по этому типу, представлена наиболее полно на примере таких патологических состояний, которые не наносят серьёзного ущерба здоровью индивида и не влияют на его способность иметь потомство. Родословные таких лиц особенно широко описаны в прошлом, когда в семьях было по многу детей, дают возможность отметить несколько характерных черт ауотсомно-доминантных форм наследственной патологии.

1.Патологический признак встречается в каждом поколении родословной и проявляется у гетерозиготных носителей гена. Если сибсов в данном поколении много, соотношение больных и здоровых сибсов приближается к 1:1.

2.Полная пенетрантность патологических проявлений наблюдается далеко не всегда. Чаще всего она ниже 100%, в том или ином поколении могут встретиться индивиды без выраженных признаков болезни, но являющихся гетерозиготами, о чём свидетельствует появление болезни у части их детей.

3.Для доминантно наследуемых состояний характерна различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи. Например, при множественном нейрофиброматозе у одних членов семьи нейрофибромы распространены генерализванно, а у других – имеются лишь отдельные кожные поражения.

4.Клинические проявления некоторых доминантных болезней могут развиваться спустя ряд лет после рождения, и по сроку появления имеется также большая вариабельность между членами разных семей и даже в одной семье. Традиционным примером этому служит хорея Гентингтона. При анализе больших выборок больных возрастное проявление первых её симптомов описывается нормальным распределением с наибольшей проявляемостью в возрасте 41-45 лет. У редко встречающихся гомозиготных особей по доминантному признаку все проявления болезни бывают более тяжелыми. Объяснение этому простое: в случаях болезней с расшифрованным биохимическим эффектом у гомозигот патологический дефект касается всего продукта, у гетерозигот 50% его составляет нормальный белок. При значительной тяжести поражения, особенно если снижается способность индивида оставить потомство, родословная не является типичной, часто в таких случаях врач имеет дело с заново возникшей мутацией.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Фенотипически при этом типе передачи патологического состояния  гетерозиготы не отличаются от носителей  обоих нормальных аллелей. Для клинического проявления болезни патологический ген должен быть в гомозиготном состоянии. Гомозиготы образуются в нескольких типах потомства.