Наследственные пороки развития при однородительских дисомиях (ОРД)

АО «Медицинский университет Астана»

Кафедра

 

 

СРС

Наследственные пороки развития при однородительских дисомиях (ОРД)

 

 

 

 

Подготовила: Нурахметова Д.

Группа -238-ОМ

Проверила: Мироедова Э.П.

 

 

 

 

Астана 2014

План:

1. ОРД
2. Типы ОРД
3. Механизмы формирования ОРД
4. Заключение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Однородительские дисомии

 

При однородительской дисомии обе гомологичные хромосомы происходят от одного родителя (т. е. хромосома другого родителя не наследуется). Возможный механизм дисомии — элиминация лишней хромосомы у плода с трисомией на ранних стадиях эмбриогенеза. Болезнь проявляется в том случае, если элиминируется лишняя хромосома, происходящая из нормальной гаметы. Встречается редко и вызывает, например, синдром Прадеда-Вилли и синдром Ангельмана.

 

1. У 20—30% больных с синдромом Прадера—Вилли, имеющих по данным цитогенетического исследования нормальный кариотип, с помощью молекулярно-биологических методов обнаруживается дисомия материнской 15-й хромосомы. Отцовская 15-я хромосома у таких больных отсутствует.

2. Однородительские дисомии были найдены при муковисцидозе и других моногенных заболеваниях, когда оба мутантных аллеля наследовались от одного родителя. В таких случаях дисомия имитирует аутосомно-рецессивное наследование.

3. Предполагают, что однородительская дисомия является причиной внутриутробной задержки развития, умственной отсталости и микроцефалии. Эти предположения подтверждены молекулярно-биологическими исследованиями.

В норме у человека имеется 46 хромосом, которые представлены 22 парами аутосом и одной парой половых хромосом — XX у женщин и XY — у мужчин. Из пары одинаковых (гомологичных) хромосом набора ребенок всегда наследует одну хромосому от матери и одну — от отца. Однако в результате однородительской дисомии — ОРД (англ. — Uniparental Disomy — UPD) потомок ошибочно наследует две гомологичные хромосомы от одного родителя — либо от матери (материнская ОРД — Орд мат, или Update), либо от отца (отцовская ОРД — ОРДотц, или UPDpat) и не имеет ни одной копии указанной гомологичной хромосомы от другого родителя. При этом в геноме потомка все остальные хромосомы набора имеют биродительское происхождение, а в целом кариотип сохраняет 46 хромосом и является, таким образом, псевдонормальным. ОРД могут возникать в результате нарушения процесса расхождения хромосом в мейозе в ходе образования мужских и женских половых клеток или в митотически делящихся клетках зиготы на ранних этапах развития зародыша по любой из 22 аутосом, а также и по половым хромосомам набора.

Существуют два типа ОРД:

а) изодисомия — наследование двух редупликационных копий одной из хромосом, возникающее при нерасхождении хромосом во II делении мейоза. В результате такого события обе хромосомы имеют идентичную последовательность ДНК с полной гомозиготизацией локализованных в них генов;

б) гетеродисомия — наследование потомком двух разных гомологов от одного родителя в результате нерасхождения хромосом в I мейотическом делении. В данном случае потомок наследует неидентичные по последовательности ДНК гомологичные хромосомы.

 

 

 

 

 

Различают следующие механизмы формирования ОРД:

1. Комплементация гамет — слияние нуллисомной по определенной хромосоме набора одной гаметы с дисомной по этой же хромосоме другой гаметой (рис. 1a). Вероятность такого события не так уж мала, поскольку у человека, в отличие от других видов, спонтанная частота числовых хромосомных нарушений в сперматозоидах и яйцеклетках достаточно высока и составляет около 4% и 19% соответственно. Исходя из частоты анеуплоидных гамет и их случайного соединения, Частота ОРД может достигать до 1 случая на 3000 зигот.

2. Редукция трисомии. Возникает у первоначально трисомного по какой-либо хромосоме зародыша в результате последующей потери единственной хромосомы, происходящей от одного из родителей, с сохранением двух хромосом другого родителя (рис. 1б). Это событие может происходить как вследствие нерасхождения хроматид в метафазе, так и при отставании хромосомы в анафазе во время первых митотических делений зиготы. Поскольку большинство событий нерасхождения хромосом у человека возникают в I мейотическом делении у матери, то имеется более высокая вероятность возникновения трисомии с двумя разными гомологичными материнскими хромосомами. Следовательно, редукция данной трисомии в результате потери отцовской хромосомы приведет к гетеродисом- ному типу ОРД материнского происхождения. Следует отметить, что в целом частота ОРД материнского происхождения приблизительно в 3 раза чаще отцовской, а редукция трисомии является наиболее частым механизмом возникновения ОРД у человека.

3. Постзиготическая дупликация моносомии — дупликация единственной хромосомы, полученной от одного родителя, в мито- тически делящихся клетках зародыша у первоначально моносомной по данной хромосоме зиготы (рис. 1в). Коррекция моносомии является более редким по сравнению с редукцией трисомии событием и приводит к изодисомии по целой хромосоме с гомозиготизацией всех локализованных в данной хромосоме генов. Учитывая данные о более высокой вероятности возникновения нерасхождения хромосом в I мейотическом делении у матери, можно предполагать более высокую вероятность возникновения дупликации единственной хромосомы отца с возникновением изодисомной формы ОРД отцовского происхождения.

4. Митотическая рекомбинация (обмен между хроматидами гомологичных хромосом в соматических клетках) или генная конверсия (замена некоторой последовательности ДНК в хромосоме одного родителя гомологичной ей последовательностью ДНК хромосомы другого родителя) являются событиями, которые могут привести к ОРД по отдельным участкам хромосом (рис. 1г). В результате рекомбинации между отцовской и материнской хроматидами на ранних стадиях митотически делящейся зиготы и последующей потери другой дочерней клеточной линии может возникнуть сегментная ОРД без мозаицизма. Однако в случае сохранения обеих дочерних I клеток и их последующего размножения может наблюдаться мозаицизм. Особенно это характерно для синдрома Видемана-Беквита, который относительно часто возникает в результате постзиготической рекомбинации гомологичных хромосом в дистальном участке короткого плеча хромосомы 11с образованием сегментной ОРД отцовского происхождения.

Рисунок 1

Всего у человека возможно существование 47 типов однородительского наследования целых хромосом: 44 типа ОРД по 22 аутосомам от каждого родителя — материнская (мат.) и отцовская (отц.) — и 3 типа ОРД по половым хромосомам (ОРДХмат, ОРДХотц и ОРДХ- Уотц). Следует также указать на возможность возникновения неопределенного числа сегментых форм ОРД по разным хромосомам набора.

К настоящему времени ОРД обнаружены по многим аутосомам и половым хромосомам человека, за исключением хромосом 3, 12, 18 и 19. ОРД по разным хромосомам набора представлена неодинаково. В целом ОРД материнского происхождения встречается в 3 раза чаще, чем отцовского, что отражает более высокую частоту анеуп- лоидии в ооцитах по сравнению со сперматозоидами Учитывая данные о том, что с возрастом матери увеличивается частота мейотического нерасхождения хромосом, следует предполагать, что этот фактор способствует увеличению риска возникновения ОРД. Поскольку в структуре хромосомных анеуплоидий материнского происхождения преобладают нарушения первого мейотического деления по сравнению со вторым, то можно ожидать преобладание гетеродисомий над изодисомиями. Результаты исследований показывают, что частота гетеродисомий действительно выше. Кроме того, высокий риск формирования ОРД имеют некоторые структурные нарушения хромосом, в частности робертсоновские транслокации. Так, трисомии, обусловленные робертсоновскими транслокациями акро- центрических хромосом, имеют 50%-й риск превращения в ОРД, а однородительские дисомии по хромосоме 13 и другой акроцентри- ческой хромосоме оказываются наиболее частыми. Высокий риск возникновения ОРД имеется также у индивидов с изохромосо- мами и маркерными хромосомами. Кариотипически «нормальные» клетки, возникающие в результате редукции трисомии или дупликации моносомии, могут приобретать селективное преимущество в росте по сравнению с анеуплоидными клетками, что обеспечивает выживание организмов с таким «спасенным» кариотипом.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение:

Некоторые компенсированные хромосомные аберрации передаются из поколения в поколение, не вызывая заболеваний. Иногда они обусловливают возникновение декомпенсированных нарушений. Например, наследование транслокаций с участием 21-й хромосомы повышает вероятность трисомии по ней. Такие транслокации выявляют у 5% новорожденных с трисомией по 21-й хромосоме и в 20% этих случаев - у одного из родителей. Так как большинство детей с трисомией по 21-й хромосоме, обусловленной транслокацией, рождается у женщин моложе 30 лет, то при рождении больного ребенка у молодых родителей нужно обследовать их на наличие транслокации. При разных транслокациях риск появления декомпенсированных нарушений (частичных трисомии или моносомий) у детей неодинаков, и, как правило, рассчитать его теоретически невозможно. Однако можно использовать статистические данные, накопленные по распространенным транслокациям. Например, при робертсоновской транслокации (14;21) вероятность рождения ребенка с трисомией по 21-й хромосоме составляет 2%, если носитель компенсированной транслокации . отец, и более 10%, если транслокация наследуется от матери.