Прионные болезни

Все это потребовало унификации патоморфологических критериев диагностики БКЯ и других прионных заболеваний человека, что и сделано в настоящее время под эгидой ВОЗ. Это представляется особенно важным, так как результаты нейроморфологического исследования играют ключевую роль в постановке достоверного диагноза БКЯ, при этом, кроме биопсии мозга, до сих пор не существует других специфических методов прижизненной диагностики БКЯ. Ведущее значение имеет выявление иммуноцитохимическими методами отложений PrP^Sc в ткани мозга.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба. БКЯ является наиболее  распространенным нейродегенеративным заболеванием прионной природы, составляющим от 88 до 90% всех прионных болезней человека. Основная масса наблюдений приходится на спорадические случаи БКЯ, в которых отсутствует связь с приобретенной инфекцией или наследственностью. Около 10% семейных случаев БКЯ обусловлены врожденными мутациями в гене PRNP. Выделяется также имеющая свои клинико-морфологические особенности ятрогенная форма БКЯ, связанная с заражением пациентов при проведении им операций с использованием инструментария, который использовался ранее при операциях у больных с недиагностированной БКЯ. В последние годы за рубежом (Великобритания, Франция) идентифицирован новый вариант БКЯ, этиологически, как это установлено, связанный с прионами, вызывающими развитие губкообразной (спонгиоформной) энцефалопатии крупного рогатого скота (ГЭКРС), и характеризующийся патоморфологическими изменениями мозга, отличными от классического варианта БКЯ.

Спорадическая БКЯ. Макроскопические изменения мозга при спорадической БКЯ отличаются значительной вариабельностью. В некоторых случаях никаких отчетливых изменений не выявляется, в то время как в других обнаруживается различная степень атрофии коры мозга, базальных ядер и мозжечка со снижением массы мозга до 850 г. При макроскопическом исследовании головного мозга умерших с развернутой картиной БКЯ нами выявлено выраженное уменьшение массы мозга и резкое истончение коры, преимущественно коры лобных долей и предцентральных извилин со значительным расширением борозд данных областей. На горизонтальных разрезах головного мозга по Флексигу на уровне базальных ядер и таламуса обнаруживается некоторое снижение их объема, расширение желудочков мозга, а также значительное уменьшение толщины коры мозга в области всех долей: лобной, теменной, затылочной и височной. Следует подчеркнуть, что такие выраженные явления уменьшения массы и объема мозга у больных с БКЯ могут выявляться с помощью компьютерной томографии в виде расширения борозд и желудочков.

Классическая триада гистологических  изменений мозга при БКЯ складывается из спонгиоформной дегенерации нейронов и их отростков, гибели нейронов и  интенсивного реактивного астроцитоза, однако выраженность и распространенность каждого из этих феноменов может значительно варьировать. Что касается 4-го морфологического феномена - формирования амилоидных бляшек, то в классических спорадических случаях он наблюдается редко.

Следует отметить, что указанная  триада морфологических изменений  мозга (гибель нейронов, астроглиоз и спонгиоз) обнаруживается не только в различных отделах коры большого мозга, но и в базальных ядрах, таламусе и мозжечке. В мозжечке выраженные изменения обнаруживаются в виде значительной гибели нейронов зернистого слоя, сморщивания и гиперхроматоза клеток Пуркинье, пролиферации астроцитов. В качестве характерной патологии отдельных клеток Пуркинье при БКЯ и других прионных заболеваниях отмечается локальное набухание их аксонов - "торпеды". Отмечается спонгиоз I (молекулярного) слоя, хотя сливающиеся вакуоли нехарактерны для этой области.

Вакуолизация белого вещества полушарий  большого мозга не всегда (в отличие  от серого вещества) выявляется при  БКЯ. В основном изменения белого вещества, сопровождающиеся уменьшением числа миелиновых волокон, фрагментацией и набуханием аксонов, обнаруживаемые в отдельных случаях при БКЯ и других прионных заболеваниях, рассматриваются как вторичные. Однако в некоторых случаях БКЯ, в частности в случаях из Японии, обнаружены некротические изменения белого вещества с развитием вакуолярной миелопатии.

По характеру распространения  основных характерных для БКЯ  изменений в таких случаях  можно говорить о панэнцефалопатической  форме болезни, при которой эти  изменения развиваются не только в коре различных областей полушарий большого мозга, базальных ядрах, таламусе и мозжечке, но и в белом веществе полушарий мозга. В литературе описан подобный панэнцефалопатический вариант БКЯ. Развивающуюся при нем дегенерацию белого вещества, обозначаемую как вакуолярная миелопатия, авторы рассматривают как самостоятельный патологический процесс, а не как вторичные изменения в результате гибели нервных клеток.

Следует особо подчеркнуть, что  в работах последних лет морфологическая  картина БКЯ была дополнена еще  одним элементом, а именно куру-бляшками или подобными им амилоидными бляшками, представляющими собой амилоидные агрегаты сферической формы с радиальной исчерченностью по периферии, в которых содержится PrP^Sc, выявляемый с помощью иммуноцитохимических методов, которые в настоящее время являются наиболее чувствительными и специфическими методами обнаружения бляшек. Впервые амилоидные бляшки, имеющие подобную структуру, были описаны при куру, откуда и получили свое название "куру-бляшки", используемое для обозначения подобных бляшек, встречающихся и при других прионных заболеваниях. В отличие от куру, при которой бляшки выявляются в 70% случаев, в спорадических случаях БКЯ куру-бляшки обнаруживаются только в 5-10% случаев. Имеются данные о том, что их наличие взаимосвязано с более длительным клиническим течением заболевания. Выявление куру-бляшек служит важным диагностическим критерием для постановки достоверного диагноза БКЯ.

Классические компактные бляшки при  БКЯ и куру состоят из гомогенного  плотного центра, окруженного бледным ореолом радиальных фибрилл. По данным литературы, при куру и БКЯ они с наибольшей частотой выявляются в зернистом слое коры мозжечка, но иммуноцитохимическое исследование позволяет выявить более широкое их распространение в мозжечке, включая молекулярный слой коры и подлежащее белое вещество.  Реже сходные бляшки могут быть выявлены в других отделах мозга, включая кору, базальные ядра и таламус. Установлено, что при отсутствии бляшек куру в мозжечке они не выявляются и в большом мозге. Формирование этих бляшек наиболее характерно для описанных в последнее время случаев нового варианта БКЯ, а также ятрогенной БКЯ. Многочисленные куру-бляшки наблюдаются и при таком прионном заболевании, как СГШШ, для которого особенно характерна локализация таких бляшек в мозжечке.

На основании иммуноцитохимического  исследования мозга при прионных заболеваниях установлено, что, помимо амилоидных бляшек, PrP^Sc может откладываться в спонгиоформно измененной коре полушарий большого мозга в виде гранул, окружающих вакуоли, что, как полагают, соответствует аккумуляции его в синапсах. В коре мозжечка такие отложения PrP^Sc локализуются в зернистом слое между телами нейронов. Менее значительные гранулярные скопления PrP^Sc могут наблюдаться по ходу проводящих путей в мозговом стволе, в синапсах на поверхности нейронов, иногда и интранейронально. В случаях выраженного глиоза в коре большого мозга и базальных ядрах выявлено гранулярное иммуноокрашивание цитоплазмы астроцитов аналогично тому, как это наблюдалось у животных.

Новый вариант  БКЯ. В последние годы наряду с классическим вариантом БКЯ более детально были изучены патологические изменения ЦНС при других прионных заболеваниях. Это касается в первую очередь нового варианта БКЯ, возникновение которого связывают с передачей прионов от больных коров, а также СГШШ и ФСИ.

Патоморфологические особенности  нового варианта БКЯ отражены в рекомендациях  ВОЗ по диагностике трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека. В них подчеркивается, что новый вариант БКЯ включает в себя основные патологические процессы, характерные для всех трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека: спонгиоформные изменения, утрату нейронов, реактивный астроцитоз и накопление в мозге изоформы PrP^Sc, связанной с заболеванием. Однако природа и локализация этих изменений при новом варианте (в отличие от спорадической БКЯ) являются относительно постоянными и отличаются от таковых при других формах спонгиоформной энцефалопатий человека. Основные проявления могут быть суммированы следующим образом.

Для нового варианта БКЯ характерны множественные бляшки, имеющие фибриллярную структуру, содержащие PrP^Sc и локализующиеся в коре полушарий большого мозга и мозжечка, часто окруженные ореолом спонгиоформных изменений - "цветущие" бляшки. Подобные бляшки встречаются во всех отделах мозга и мозжечка. Хотя крупные бляшки визуализируются на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, неоценимым методом диагностики является иммуноцитохимическое исследование на выявление PrP^Sc. Только с помощью этого метода, помимо "цветущих" бляшек, выявляются множественные мелкие бляшки, содержащие PrP^Sc, которые образуют скопления в коре полушарий большого мозга и мозжечка и не связаны со спонгиоформными изменениями, а также аморфные отложения PrP^Sc вокруг нейронов и сосудов в этих же областях коры большого мозга и мозжечка.

Полный спектр морфологических  изменений, характерных для нового варианта БКЯ, также включает в себя спонгиоформные изменения, наиболее выраженные в базальных ядрах с массивным отложением PrP^Sc; резко выраженный астроглиоз и гибель нейронов в таламусе, особенно в его дорсомедиальном и заднем ядрах; массивное накопление PrP^Sc, часто в виде фокальных отложений, в коре мозжечка, включая ее молекулярный слой и слой клеток-зерен с редкими бляшками в белом веществе; точечное отложение PrP^Sc в ядрах моста.

Ятрогенная  БКЯ. В последнее время продолжает увеличиваться число факторов риска передачи прионов от человека к человеку и возникновения ятрогенной БКЯ, которая в отличие от спорадических случаев развивается у больных более молодого возраста. Случаи передачи БКЯ людям связаны с пересадкой роговицы, имплантацией в мозг зараженных электродов и хирургическими операциями, в которых использовались зараженные инструменты или аппараты. С 1988 г. описано 11 случаев БКЯ после пересадки твердой мозговой оболочки. Спорадическая БКЯ редко наблюдается у больных до 40 лет, поэтому развитие БКЯ у 55 больных в возрасте от 10 лет до 41 года, которым проводилась гормонотерапия (инъекции человеческого гормона роста), также указывает на ятрогенную природу заболевания. Все эти больные получали гормон каждые 2-4 дня в течение от 4 до 12 лет. Имеются также сообщения о 5 случаях БКЯ, развившейся у женщин, получавших человеческий гипофизарный гонадотропин.

В случаях ятрогенной БКЯ могут  быть выявлены все описанные выше патоморфологические изменения мозга, характерные для прионных заболеваний, хотя локализация изменений варьирует от случая к случаю. Установлена зависимость морфологических изменений мозга и клинических проявлений заболевания от характера заразного материала и способа его введения. Так, при внутримозговом заражении вследствие нейрохирургических процедур и операций по пересадке твердой мозговой оболочки развивается классическая клиническая картина БКЯ с выраженными спонгиоформными изменениями в коре большого мозга. Однако в случаях, связанных с лечением человеческим гормоном гипофиза, выявляется особенно тяжелое поражение мозжечка.

Что касается спонгиоформных изменений  и отложений PrP^Sc в коре большого мозга, то в значительной части наблюдений ятрогенной БКЯ (в отличие от спорадической формы) они носят очень ограниченный характер. Клинико-морфологические сопоставления показали, что у большинства больных, получавших человеческий гормон роста, заболевание по клиническому течению больше напоминало куру. Оно характеризовалось длительным инкубационным периодом, колебавшимся от 4 до 30 лет, постепенным нарастанием мозжечковой симптоматики. Деменция у некоторых больных развивалась только в терминальной стадии заболевания.

Семейная БКЯ. В 10% случаев БКЯ носит семейный характер и связана с мутациями в гене PRNP. Еще до открытия генетической патологии было очевидно, что семейные случаи БКЯ имеют клиническую картину, несколько отличающуюся от проявлений классической спорадической БКЯ. Заболевание начинается обычно в более молодом возрасте и характеризуется большей продолжительностью. Первые проявления часто связаны с мозжечковыми симптомами, и патоморфологическое исследование обычно подтверждает тяжелое поражение мозжечка. При этом прослеживается определенный параллелизм между степенью поражения мозжечка и большей продолжительностью течения болезни. Высказывается предположение, что распространение инфекционного агента в ЦНС в семейных случаях БКЯ происходит более медленно, чем в спорадических случаях, однако в настоящее время этот процесс остается недостаточно изученным.

Отложения PrP^Sc, как и спонгиоформные и другие изменения мозга, часто топографически довольно ограничены и носят локальный характер, что обнаруживается только при тщательном морфологическом исследовании. В ряде семейных случаев БКЯ изменения более выражены в базальных ядрах и мозжечке, где выявляются куру-бляшки, содержащие PrP^Sc, при отсутствии в других отделах мозга изменений, характерных для прионных заболеваний.

Куру. Этот вариант прионных заболеваний человека связан с традицией каннибализма в племени Форе в восточном нагорье Папуа Новой Гвинеи. Ведущим клиническим проявлением куру является прогрессирующая дисфункция мозжечка и поэтому неудивительно, что атрофия мозжечка, преимущественно червя, была единственным проявлением заболевания, обнаруженным при макроскопическом исследовании мозга в таких случаях.

Микроскопически наиболее выраженные изменения также локализуются в мозжечке. Они выражаются в утрате нейронов зернистого слоя, а также грушевидных нейронов (клетки Пуркинье), в веретенообразном набухании проксимальных отделов аксонов многих оставшихся клеток Пуркинье ("торпеды") и интенсивном глиозе с пролиферацией глии Бергмана.

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шеинкера (СГШШ). СГШШ представляет собой доминантно наследуемую форму прионного заболевания, клинически проявляющуюся прогрессирующей спинно-мозжечковой атаксией с деменцией, развитие которой обусловлено мутацией в гене PRNP.