Прионные болезни

Реферат

Прионные болезни

Введение

Прионные болезни – это группа нейродегенеративных заболеваний человека и животных. Клиническая феноменология большинства из них известна давно, в то время как концепция их этиологии разработана около 20 лет назад, когда был введен термин "прион" и обнаружен прионный белок (PrP). У человека известны 4 болезни, вызываемые прионами, которые манифестируют в виде инфекционных, спорадических и наследственных форм.

Кyру, регистрируемый в одном из племен Папуа Новой Гвинеи, возникает в результате употребления в пищу мозга умерших соплеменников во время ритуального каннибализма. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) возникает первично как спорадическое заболевание. Однако существует и ятрогенная БКЯ, развивающаяся в результате случайного инфицирования. Семейная БКЯ, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (СГШШ) и фатальная семейная инсомния (ФСИ) являются доминантно наследуемыми прионными болезнями, связанными с мутациями прионного гена.

В последние годы интерес  к прионным болезням резко возрос в связи с эпидемией трансмиссивной спонгиоформной энцефалопатии коров ("бешенство коров") в Англии, возбудителем которой является прион. Зарегистрированы 52 спорадических заболевания новым вариантом БКЯ, в основном в Англии. Его дебют отмечался в молодом возрасте, что нетипично для этого заболевания, а при патогистологическом исследовании мозга умерших больных были выявлены изменения, сходные с таковыми при спонгиоформной энцефалопатии коров. Это дало основание предположить о возможности заражения людей через продукты, производимые из мяса этих животных. Предположение подтвердилось, когда была установлена идентичность линий прионов, выделенных от больных, с новым вариантом БКЯ, и от коров с трансмиссивной спонгиоформной энцефалопатией.

Прионы –  новый класс возбудителей инфекций

Установлено, что прионы являются мелкими белковыми инфекционными  частицами, устойчивыми к ферментативной инактивации. Прогресс в понимании  природы прионных болезней у человека связан с изучением возможности  их передачи у животных и с выделением прионного белка в результате молекулярного клонирования его гена, который картирован на коротком плече 20-й хромосомы и обозначается PRNP, а также с созданием трансгенных мышей, экспрессирующих мутировавший PRNP.

Прионный белок контагиозен независимо от причин его возникновения. Это установлено экспериментальными исследованиями, когда животные заболевали при инокуляции экстракта мозга больных, умерших не только от инфекционных прионных болезней, но и от спорадических и наследственных их форм.

Классификация прионных болезней

Куру, ятрогенная форма  и новый вариант БКЯ манифестируют  как инфекции. Семейные формы БКЯ, СГШШ и ФСИ начинаются как наследственные болезни. Эти две группы заболеваний  составляют не более 10% от числа всех наблюдений прионных болезней. Основная масса больных (90%) регистрируется как спорадическая форма БКЯ с частотой 1:1 000 000 в популяции.

Генетика прионных болезней

Всего обнаружено более 20 мутаций PRNP, достоверно связанных  с наследственными прионными  болезнями. Точечные мутации в кодонах 178, 180, 183, 200, 208, 210 и 232, а также 8-членные аминокислотные повторы в кодонах 51 – 91 связаны с семейной БКЯ, точечные мутации в кодонах 102, 105, 117, 145, 198 и 217 – с синдромом СГШШ, в кодоне 178 – с ФСИ.

Морфология

Результаты патоморфологического исследования мозга больных, погибших от прионных болезней, показали черты сходства и различия. Макроскопически определяется атрофия головного мозга, особенно значительная при БКЯ, степень которой влияет на продолжительность выживания. Гистологически выявляются спонгиоформная дегенерация, атрофия и утрата нервных клеток, астроцитарный глиоз, амилоидные бляшки, содержащие прионный белок, а также отсутствие воспалительных реакций.

При БКЯ указанные  изменения регистрируются в коре головного мозга, стриатуме, таламусе, молекулярном слое мозжечка и верхней части ствола мозга, причем амилоидные бляшки обнаруживались в 5-10% случаев.

Новый вариант БКЯ  характеризуется: 
– амилоидными бляшками, окруженными вакуолями; 
– спонгиоформными изменениями, больше проявляющимися в базальных ганглиях; 
– выраженным таламическим астроглиозом; 
– скоплением прионного белка, включая внутриклеточные отложения в церебральной и мозжечковой коре, особенно в молекулярном слое.

Патоморфологический диагноз  СГШШ основывается на выявлении характерных амилоидных бляшек, дегенерации белых проводниковых систем, преимущественно спиноцеребеллярных трактов, и утраты нейронов по всему мозгу. При этом с разной частотой и степенью выраженности могут присоединяться спонгиоформные изменения и глиоз. Амилоидные бляшки при СГШШ чаще обнаруживаются в мозжечке.

При ФСИ отмечаются атрофия  переднего и медиодорсального ядер таламуса, олив, различная степень  глиоза церебральной и мозжечковой  коры, отсутствие бляшек, нерезко выраженные спонгиоформные изменения.

Следует отметить, что  ткани погибших от прионных болезней остаются контагиозными даже после  их фиксации формалином.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба

Продромальные симптомы БКЯ, самой распространенной из указанной  группы болезней, неспецифичны и возникают примерно у 30% больных. Они появляются за недели и месяцы до возникновения первых признаков деменции и включают астению, нарушения сна и аппетита, внимания, памяти и мышления, снижение массы тела, потерю либидо, изменение поведения.

Для первых признаков заболевания обычно характерны зрительные нарушения, головные боли, головокружение, неустойчивость и парестезии. У основной части больных постепенно развивается БКЯ, реже – острый или подострый дебют. Обычно болезнь начинается в возрасте 50-65 лет. Несколько чаще болеют мужчины.

Клинической тетрадой БКЯ являются подострая прогрессирующая деменция, миоклонии, типичные периодические  комплексы наэлектроэнцефалограмме (ЭЭГ) и нормальный ликвор. Наряду с этим наблюдаются мозжечковые симптомы, расстройство зрительного восприятия, надъядерные глазодвигательные нарушения, а в далеко зашедших стадиях – припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения, переднероговые симптомы. Большинство больных погибает в первый год болезни, редко – в течение 2 лет и позже.

Новый вариант БКЯ характеризуется  более ранним, чем обычно, началом. Возраст больных колеблется от 16 до 40 лет. Между тем классическая БКЯ очень редка в возрасте до 40 лет – не чаще 2-3%. Клинически при новом варианте БКЯ в дебюте отмечаются психические нарушения в виде тревоги, депрессии, изменений поведения, реже – дизестезии лица и конечностей. Спустя недели и месяцы присоединяются неврологические нарушения, в основном мозжечковые. На поздних этапах болезни отмечаются нарушения памяти, деменция, миоклонии или хорея, реже – пирамидные симптомы. На ЭЭГ отсутствуют характерные для БКЯ изменения.

До недавнего времени кроме  биопсии мозга с последующим  исследованием биоптата на наличие  прионного белка не существовало специфической диагностики БКЯ. Однако в последние годы для этих целей используется биопсия глоточной миндалины. Имеются сообщения о диагностике БКЯ с помощью моноклональных антител.

Наибольшее диагностическое значение из других методов исследования имеет  ЭЭГ, при которой выявляется повторяющаяся трифазная и полифазная активность длительностью менее 200 мкВ, возникающая каждые 1-2 с. При компьютерной томографии головного мозга может определяться корковая атрофия. При магнитно-резонансной томографии иногда выявляются гиперинтенсивные сигналы в проекции базальных ганглиев или таламуса, при позитронной эмиссионной спектроскопии – региональное снижение метаболизма глюкозы, коррелирующее с патоморфологическими изменениями. Определенное диагностическое значение имеет обнаружение в ликворе больных БКЯ патологических белков 26 и 29 кDА и нейрональной специфической энолазы, особенно белка 14-3-3. Причем последний рассматривается в качестве маркера прионных болезней.

С целью прижизненной диагностики  БКЯ и других прионных болезней человека и животных в России используется оригинальный метод индикации изменений в перевиваемых клетках нейроглии, вызываемых PrP ^Sc, а также исследование антител к нейрофиламентам.

Клинический диагноз БКЯ обычно основывается на наличии следующих  симптомов: деменции, миоклонуса и периодических электрических всплесков на ЭЭГ у нелихорадящего 60-летнего больного. Наличие лихорадки, повышения СОЭ, лейкоцитоз в крови или плеоцитоз в ликворе должны настораживать врача в отношении иной этиологии заболевания центральной нервной системы.

Обращают на себя внимание клинические  и патоморфологические особенности  при семейной БКЯ, связанные с  характером мутации. Так, при мутации  в кодоне 178 происходит замена аспартата  на аспарагин, что клинически характеризуется  ранним началом болезни, относительно длительным течением (до 2 лет), нарушением памяти на ранних этапах патологического процесса, миоклонусом, отсутствием типичных изменений на ЭЭГ.

В случаях мутации  в кодоне 200 (замена глютаминовой кислоты  на лизин) клинически отмечается схожесть со спорадической БКЯ, но при морфологическом исследовании редко выявляются амилоидные бляшки. При 8-членных аминокислотных повторах отмечаются раннее начало (25-35 лет), асоциальное поведение, нарушения речи, координации движений и когнитивных функций, редко миоклонус и изменения на ЭЭГ. С увеличением числа повторов нарастает тяжесть клинических и морфологических изменений (при вставке с 10-11 повторами нарушения минимальны, при 12 повторах картина напоминает спорадическую БКЯ, при 13 и 14 повторах она сходна с СГШШ).

В документированных  наблюдениях случайной передачи БКЯ инкубационный период составлял 1,5-2 года. Однако при передаче болезни через зараженные инструменты и при пересадке тканей инкубационный период может длиться до 10 лет. Причем БКЯ в этих случаях манифестирует в первую очередь нарушениями интеллекта.

Ятрогенная БКЯ, приобретенная  при лечении экстрактами тканей, содержащими гормон роста и гонадотропин, проявляется мозжечковыми симптомами с более продолжительным инкубационным  периодом – 5-17 лет (границы разброса – 4-30 лет).

В последние годы диагностика БКЯ унифицирована. В соответствии с этим выделяют достоверную, вероятную и возможную БКЯ.

Приобретенная БКЯ регистрируется при прогрессирующем мозжечковом  синдроме у больного, получавшего  гормоны гипофиза, а также при  спорадической БКЯ, если в анамнезе имелись ситуации риска возникновения болезни, например, при трансплантации твердой мозговой оболочки или роговицы.

Семейная форма БКЯ  регистрируется в случае достоверного или возможного диагноза БКЯ в  сочетании с достоверным или  возможным диагнозом БКЯ у ближайшего родственника, а также при нейропсихических нарушениях, сопряженных со специфическими для заболевания мутациями PrP гена, выявляемыми при исследовании лейкоцитов больных.

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера

СГШШ описывается как семейное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, в популяции регистрируется с частотой 1 случай на 10 000 000 населения. Болезнь начинается на 3-4-м десятилетии жизни и продолжается в среднем 5 лет.

Начальными симптомами СГШШ являются мозжечковые нарушения, позже присоединяется деменция, которая иногда может и не проявляться. В развернутой стадии болезни преобладают мозжечковые симптомы, но в некоторых семьях ведущими признаками могут быть экстрапирамидные нарушения, в других – параличи взора, глухота и слепота. Характерно отсутствие сухожильных рефлексов на нижних конечностях при наличии разгибательных патологических знаков. Редко наблюдаются миоклонии.

Для большинства генетических подтипов СГШШ характерна замена пролина  на лейцин в кодоне 102 PrP гена. Клинически они характеризуются мозжечковой атаксией, миоклониями, афазией, аграфией, агнозией, пирамидными парезами, амиотрофиями, фасцикуляциями. Деменция развивается поздно.

Морфологически отмечаются амилоидные бляшки, негрубые спонгиоформные изменения, атрофия проводниковых систем спинного мозга и мозгового ствола, а также подкорковых ядер. Мутация в кодоне 105 (замена пролина на лейцин) зарегистрирована в Японии. У этих больных определяются спастический парапарез, эмоциональная слабость; морфологически – амилоидные бляшки в коре головного мозга, реже в мозжечке и подкорковых ядрах, грубый глиоз.

Замена аланина на валин в кодоне 117 отмечена в одной  из азиатских семей и в американской семье немецкого происхождения. Для этих семей характерно нарастание с каждым поколением выраженности психических нарушений, пирамидной недостаточности и морфологических проявлений (амилоидные бляшки, нейрональная дегенерация, умеренные спонгиоформные изменения).

В семье из Индианы (США) описана мутация в кодоне 198 (замена фенилаланина на серин), которая клинически характеризуется деменцией, атаксией, паркинсонизмом, параличом взора на ранней стадии болезни; морфологически – амилоидными бляшками, нейрофибриллярными сплетениями, легкими спонгиоформными изменениями.

Мутация в кодоне 217 (замена глютамина на аргинин) описана в  шведской семье. Клинически развивалась  деменция, позже – атаксия, дисфагия, спутанность сознания; морфологически – нейрофибриллярные сплетения в neocortex, амилоидные бляшки в церебральной и мозжечковой коре.