Рецептор с тиразинкиназной активностью FLD 3

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ  РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  УНИВЕРСИТЕТ

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

 

Дневное отделение

Кафедра биохимии

 

 

Реферат по теме:

Рецептор с тиразинкиназной активностью FLD 3

 

 

Выполнил 

студент 3 курса 6 группы

Жаринов В.С.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

МИНСК 2011

ОГЛАВЛЕНИЕ

1) Описание и  общая характеристика тирозиновых

 протеин киназ.    

2)Рецепторы с тиразинкиназной активностью                                                                                       

3) Рецептор FLT3 введение.                                                        

4) Рецептор FLT 3: структура и функции.                                                           

5) Структура и функции лиганда FLT 3

6)Библиографический список

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Описание и общая характеристика тирозиновых протеинкиназ.

Тирозиновые протеинкиназы — ферменты, которые переносят фосфатную группу от АТФ на остаток аминокислоты тирозина в белке. Большинство тирозиновых киназ имеют сопряженные тирозинфосфатазы. Тирозиновые киназы классифицируют на две группы: цитоплазматические и трансмембранные (связанные с рецептором).

Аминокислота L-тирозин

2 Рецепторы с тирозинкиназной активностью

[1] Геном человека содержит 58 генов рецепторов-тирозинкиназ. Гормоны и факторы роста, которые взаимодействуют на поверхности клетки с рецепторами, обладающими тирозинкиназной акитвностью, как правило, вызывают рост клеток и стимулируют клеточные деления (например, инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1, эпидермальный фактор роста). Рецепторы с тирозинкиназной активностью располагаются на поверхности клеток и связывают полипептидные факторы роста, цитокины и гормоны. Такие рецепторы не только регулируют клеточные процессы, но и играют критическую роль в развитии многих видов рака.

Рецепторы с тирозинкиназной активностью  по фосфорилируемому субстрату делят  на двадцать семейств (эпителиального фактора роста, инсулина, фактора роста тромбоцитов и другие). Инсулиновый рецептор является мультимерным комплексом, однако большинство рецепторов с тирозинкиназной активностью имеют только одну субъединицу. Каждый мономер имеет один трансмембранный домен, состоящий из 25-38 аминокислотных остатков, внеклеточный N-концевой домен и внутриклеточный C-концевой домен. Внеклеточный домен очень крупный и отвечает за связывание лигандов (факторов роста или гормонов), внутриклеточный участок содержит домены с киназной активностью. Когда фактор роста или гормон соединяется с внеклеточным доменом рецептора-тирозинкиназы, рецептор димеризуется. Димеризация рецепторов активирует цитоплазматические домены, которые осуществляют самофосфорилирование рецептора по многим аминокислотным остаткам.

[2]Тирозиновые протеинкиназы принимают участие в передаче сигнала в клетке путем фосфорилирования специфических остатков тирозина белков-мишеней. Специфические белки, содержащие SH2-домены или домены связывания фосфотирозина (Src, фосфолипаза Сγ), соединяются с рецептором и фосфорилируются внутриклеточным доменом. Фосфорилирование приводит к активации белков и инициирует пути сигнальной трансдукции. Активированные рецепторы могут взаимодействовать и с другими белками, не обладающими каталитическими активностями. Такие адапторные белки (scaffold proteins) связывают рецепторы-тирозинкиназы со следующими этапами сигнальной трансдукции, например, с каскадом МАР-киназ.

3 Рецептор FLT3 введение.

[3]Речь пойдёт о мембранном рецепторе с тиразин киназной активностью FLT3. Этот рецептор играет важную роль в проростаниии сосудов к клеткам раковых опухолей.Влияет на гемопоэз и перерождение клеток.В настоящий момент этот рецептор нельзя назвать полностью изученным, поэтому его изучение играет важную роль в исследовании экспрессия генов, отвечающих за пролиферацию и рост клеток.

 

рисунок 1. Аминокислотная роследовательность фермента FLT 3

4 Рецептор FLT 3: структура и функции

[4]Рецептор FLT3, или CD 135, относится к семейству клеточных белков, которые совмещают в себе функции рецептора и внутриклеточной тирозинкиназы. Из членов этого семейства наиболее известны такие рецепторы, как рецептор к фактору роста эндотелия сосудов (VEGFR 2), рецептор к фактору роста стволовых клеток (c-kit) и а- и в-рецепторы к фактору роста, продуцируемому тромбоцитами (PDGFR). Белок FLT3 кодируется геном flt3, который расположен на длинном плече хромосомы 13 (13q12.2). Ген flt3 состоит из 24 экзонов, длина его транскрипционной РНК составляет 2979 пар оснований. Молекулярная масса FLT3-тирозинкиназы – 112804 Д при длине в 993 аминокислоты.Молекулу FLT3 можно условно разделить на две функциональные единицы: рецептор и тирозиновую киназу, связанные друг с другом трансмембранным доменом (ТМ). Рецепторная часть расположена на клеточной мембране, она имеет характерную структуру – состоит из пяти иммуноглобулиноподобных доменов, которые могут связываться с лигандом (рис. 2). Внутриклеточная часть состоит из подмембранного домена (JM- юкстамембранный) и двух каталитических (киназных) доменов (TK1 и TK2).

 
Рис.2 Схема строения одиночного рецептора FLT3

Экспрессия FLT3-тирозинкиназы  обнаружена преимущественно на стволовых CD34+-кроветворных клетках и на гемопоэтических клетках- предшественниках в костном мозге, на лимфоцитах тимуса и лимфоузлов, менее выраженная экспрессия обнаружена на клетках плаценты, головного мозга, мозжечка и на половых клетках .

5 Структура и функции лиганда FLT 3

[6]Лиганд для FLT3 (FL) представляет собой пока еще не вполне охарактеризованную молекулу, которую по ее свойствам относят к семейству цитокинов. FL состоит из 235 аминокислот и представляет собой трансмембранный белок, который может переходить в растворимую форму во внеклеточном пространстве и взаимодействовать со своим рецептором. FL продуцируется клетками костномозгового микроокружения, включая фибробласты, а также гемопоэтическими клетками миелоидного и B- и T-клеточного лимфоидных рядов. FL является ростовым фактором для стволовых клеток и миелоидных предшественников и способствует пролиферации CD34+-клеток в культуре и in vivo в опытах на животных].[7] Как и некоторые другие лиганды (например, фактор Стила – лиганд c-kit), FL не может самостоятельно эффективно индуцировать пролиферацию нормальных миелоидных и лимфоидных предшественников, он действует совместно с другими гемопоэтическими ростовыми факторами и интерлейкинами. Поскольку FLT3-киназа экспрессирована на тех же CD34+-клетках, на которых определяется высокий уровень экспрессии c-kit (CD117), их лиганды (FL и фактор Стила), очевидно, действуют в данной популяции клеток синергично .В культуре клеток и в опытах на мышах была показана способность FL совместно с гранулоцитарно-макрофагальным фактором и интерлейкином-4 индуцировать дифференцировку дендритных клеток, а совместно с интерлейкином-15 – увеличивать число натуральных киллеров.

[8]В неактивном состоянии рецептор представлен в виде одиночных молекул (см. рис. 2). Взаимодействие лиганда с рецептором вызывает димеризацию двух одиночных молекул , и в этом состоянии рецептор становится активным. Этот процесс сопровождается фосфорилированием тирозиновых остатков тирозинкиназного домена TK 2 . Эти аминокислотные остатки формируют так называемые зоны связывания для внутриклеточных белков – Src-киназ, что приводит к запуску каскада реакций (по MAP-киназному пути для FLT3), итогом которых является экспрессия генов, отвечающих за пролиферацию и рост клеток.

 

6 Библиографический список

1)

STK-1, the human homolog of Flk-2/Flt-3, is selectively expressed in CD34+ human bone marrow cells and is involved in the proliferation of early progenitor/stem cells." 
Small D., Levenstein M., Kim E., Carow C., Amin S., Rockwell P., Witte L., Burrow C., Ratajczak M.Z., Gewirtz A.M., Civin C.I. 
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:459-463(1994) [PubMed: 7507245] [Abstract] 
Cited for: NUCLEOTIDE SEQUENCE [MRNA] (ISOFORM 1), FUNCTION, TISSUE SPECIFICITY.  
Tissue: Bone marrow.

2) "Human FLT3/FLK2 gene: cDNA cloning and expression in hematopoietic cells." 
Rosnet O., Schiff C., Pebusque M.J., Marchetto S., Tonnelle C., Toiron Y., Birg F., Birnbaum D. 
Blood 82:1110-1119(1993) [PubMed: 8394751] [Abstract] 
Cited for: NUCLEOTIDE SEQUENCE [MRNA] (ISOFORM 1), TISSUE SPECIFICITY, VARIANT MET-227.  
Tissue: Lymphocyte.

3) "Isolation and chromosomal localization of a novel FMS-like tyrosine kinase gene." 
Rosnet O., Mattei M.-G., Marchetto S., Birnbaum D. 
Genomics 9:380-385(1991) [PubMed: 2004790] [Abstract] 
Cited for: NUCLEOTIDE SEQUENCE [MRNA] OF 783-942 (ISOFORM 1).  
Tissue: Testis.

4) Human FLT3/FLK2 receptor tyrosine kinase is expressed at the surface of normal and malignant hematopoietic cells." 
Rosnet O., Buhring H.J., Marchetto S., Rappold I., Lavagna C., Sainty D., Arnoulet C., Chabannon C., Kanz L., Hannum C., Birnbaum D. 
Leukemia 10:238-248(1996) [PubMed: 8637232] [Abstract] 
Cited for: TISSUE SPECIFICITY, SUBCELLULAR LOCATION.

5). Au W.Y., Fung A., Chim C.S. et al. FLT-3 aberrations in acute promyelocytic leukaemia: clinicopathological associations and prognostic impact. Br J Haematology 2004;125:463–9.  
6). Kelly L.M., Yu J.C., Boulton C.L. et al. CT53518, a novel selective FLT3 antagonist for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML). Cancer Cell 2002;1:421–32.  
7). Levis M., Allebach J., Tse K.F. et al. A FLT3-targeted tyrosine kinase inhibitor is cytotoxic to leukemia cells in vitro and in vivo. Blood 2002;99:3885–91.  
8). Stone R.M., De Angelo D.J., Klimek V. et al. Patients with acute myeloid leukemia and an activating mutation in FLT3 respond to a small-molekule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC 412. Blood 2005;105:54–60.