Система клеточного иммунитета. Иммунологическая толерантность

Система клеточного иммунитета. Иммунологическая толерантность (2 часа)

 

 

Курс иммунологии

Иммунная система обеспечивает защиту организма двумя основными специфическими способами:

Во-первых, это образование специфических антител

Во-вторых, образование и функционирование клеточных факторов приобретенного иммунитета

Клетками, выполняющими функции клеточного иммунитета  являются в первую очередь Т - Л И М Ф О Ц И Т Ы.

К иммунным реакциям клеточного типа  относятся:

 

• реакции клеточного типа на внутриклеточные микроорганизмы, прежде всего вирусы, грибки и бактерии;
• цитотоксические  эффекты лимфоцитов на трансплантированные клетки тканей и органов;
• разрушение опухолевых клеток активированными Т-лимфоцитами;
• аллергические реакции (ГЗТ);
• реакции клеточного типа при аутоиммунных расстройствах.

 

Среди Т-лимфоцитов существуют субпопуляции, основные из которых Т-хелперы и Т-эффекторы (цитотоксические Т-лимфоциты). Приобретение ими специфических функций происходит в центральном органе иммунной системы — тимусе.

• Важной особенностью Т-лимфоцитов является способность распознавать только антигены презентированные (представленные) на поверхности вспомогательных антигенпредставляющих клеток (дендритных, макрофагов или В-лимфоцитов) в комплексе с собственными антигенами гистосовместимости.

 

ТИМУС важный лимфопоэтический и эндокринный орган.

Главная функция тимуса это регулирующее влияние на Т-клеточный иммуногенез.

Гемопоэтические стволовые клетки (предшественники Т-лимфоцитов) из костного мозга через кровяное русло мигрируют в тимус  Под влиянием гормонов тимуса происходит   развитие тимических Т-лимфоцитов (тимоцитов). Кроме того, на созревание и селекцию  Т-клеток оказывают  эпителиальные клетки  и дендритные клетки тимуса.

 

В тимусе происходят основные начальные этапы дифференцировки Т-лимфоцитов (тимоцитов), с последующим поступлением зрелых лимфоцитов в кровь. Среди этих лимфоцитов не должно быть аутореактивных – способных взаимодействовать с аутологичными антигенами организма индивидуума.

Дифференцировка Т-лимфоцитов.

 

• В процессе дифференцировки Т-лимфоцитов выделяют два основных этапа 

1. Антигеннезависимая дифференцировка – происходит постоянно в тимусе.

2. Антигензависимая дифференцировка – происходит в периферических органах иммунной системы только при контакте Т-лимфоцита с антигеном

АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

 

Родоначальной клеткой Т-лимфоцитов, как и всех клеток крови, является полипотентная стволовая гемопоэтическая клетка. Её маркером является CD 34.

Ранние предшественники Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-клеток под влиянием «клеток нянек», эпителиальных клеток тимуса, а так же гормонов тимуса (α- и β-тимозины, тимулин /сывороточный фактор тимуса/, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор).

АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

 

В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются в иммунокомпетентные клетки и приобретают важную способность к распознаванию антигена. На их наружной мембране появляется (экспрессируется) особый рецептор - Т- клеточный рецептор (ТКР, англ. - TcR, T-cell receptor) для антигена. Для каждого антигена (эпитопа) в организме предназначен отдельный лимфоцит или его клональные дочерние лимфоциты-потомки, которые имеют специфичный антигену TcR.

• На одном Т-лимфоците только один вариант рецептора и только к одному антигену.

 

 

АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

 

Тимоциты одновременно с TcR в процессе дифференцировки приобретают CD3, который тесно связан с Т-клеточным рецептором. CD3 необходим для передачи сигнала от ТКР в цитоплазму. На поверхности тимоцитов появляются также молекулы CD8 и CD4. Это двойные позитивные клетки, т.е. их фенотип (ТКР+, CD3+, CD4+, CD8+) и они являются молодыми тимоцитами.

АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

 

В тимусе молодые тимоциты проходят селекцию («отбор»), TcR которых соответствует вышеуказанным условиям.

Суть позитивной и негативной селекции состоит в следующем 

Позитивная селекция. Т-лимфоциты, ТКР которых обладает способностью распознавать HLA (молекулы ГКГС) стромальных клеток тимуса, выживают, а если нет – то гибнут путем апоптоза. Таким образом, выживают только лимфоциты способные распознавать собственные HLA!

Каждая из этих клеток способна реагировать либо с белками ГКГС 1 класса, либо с белками ГКГС 2 класса. Тимоциты специфичные к белкам 1 класса  сохраняют рецептор СД8, а СД4  утрачивают, тимоциты специфичные к белкам 2 класса сохраняют корецептор СД4, а СД8 утрачивают

АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

 

В последующем одна из молекул CD4 или CD8 утрачивается и клетки становятся зрелыми. Клетки сохранившие CD4 являются Т-хелперами (Тh) и их ТКР распознает HLA II класса, а сохранившие CD8 – цитотоксическими Т-лимфоцитами и их ТКР обладает способностью распознавать HLA I класса.

Из тимуса они мигрируют в периферические лимфоидные органы, где заселяют преимущественно Т-зависимые зоны. В частности в лимфоузлах – паракортикальную. Зрелые лимфоциты рециркулируют.

АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

 

Кроме этого в тимусе погибают путем апоптоза аутореактивные лимфоциты (лимфоциты имеющие ТКР к антигенным детерминантам собственных тканей). При контакте с эпителиальными  клетками тимуса Т-лимфоциты, реагирующие на «своё», разрушаются путем запуска апоптоза (запрограммированной клеточной смерти). В итоге, исчезают аутореактивные клоны клеток и возникает толерантность (неотвечаемость) к «своему».

 

В тимусе около  95 – 97% лимфоцитов погибают в результате процесса селекции.

АНТИГЕНЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

 

Антигензависмая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы, если Т-лимфоцит провзаимодействовал с антигеном. Начинается она с момента распознавания антигена и заканчивается образованием клона лимфоцитов, способных оказывать специфическое действие как по отношению к антигену, так и к другим иммунокомпетентным клеткам, вступившим во взаимодействие с антигеном. Причем хелперы и цитотоксические лимфоциты распознают антиген по-разному.

Так, ХЕЛПЕРЫ (CD4–клетки) распознают АНТИГЕН в комплексе с HLA II КЛАССА,

  КИЛЛЕРЫ (CD8-клетки) - в комплексе антиген с HLA 1 КЛАССА.

Распознавание антигена Т-хелпером является центральным процессом, как в гуморальном иммунном ответе, так и в усилении клеточной формы иммунного ответа.

• При клеточном иммунном ответе участвуют популяции Тх1 СД4 и цитотоксических Т-лимфоцитов СД8 (ЦТЛ). Антигенпрезентирующие клетки обычно дендритные, после процессинга поглощенного мокробоного антигена (АГ) представляют ЦТЛ микробные пептиды в комплексе с МНС 1 класса, ЦТЛ с помощью антигенраспознающего рецептора (ТcR) и корецептора СД8 распознают соответсвенно микробный пептид и МНС 1 класса (двойное распознование) Это взаимодействие стабилизируется СД28-молекулой Т-лимфоцита и СД80 молекулой дендритной клетки. Под действием ИЛ-2 происходит пролиферация ЦТЛ. ЦТЛ узнают клетки-мишени, инфицированные микробами, например, вирусами: на клетках мишенях экспрессируются микробные пептиды в комплексе с МНС 1 класса, распознаваемые соотвественно ТcR и корецептором СД8 цитотоксического лимфоцита. Далее ЦТЛ выбрасывает из гранул цитотоксические белки – перфорины, сериновые протеазы. Перфорины, встраиваясь в мембрану клетки-мишени, образуют поры, которые способствуют проникновению гранзимов (сериновых протеаз). Гранзимы запускают процесс апоптоза клетки-мишени

Маркеры Т-лимфоцитов

 

Специфическими МАРКЕРАМИ для ВСЕЙ ПОПУЛЯЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ являются имеющиеся на наружной мембране этих клеток антигены CD 3. (Раньше использовался маркер CD 2 - рецептор для эритроцитов барана)

Маркер Т-лимфоцитов - структура, которая свойственна только Т-лимфоцитам (всем субпопуляциям Т-лимфоцитов) – CD3.

Маркеры Т-лимфоцитов

 

• Все Т-лимфоциты - CD3+
• СD4+ - на Т-хелперах
• CD8+ - на Т-цитотоксических
• На активированных Т-лимфоцитах появляются рецепторы для ИЛ-2, HLA-DR антигены, рецептор к трансферрину (CD71).

У здоровых людей Т-лимфоциты (CD3+) составляют 60- 80% всех лимфоцитов крови.

СУБПОПУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ. 
Т-хелперы

 

Примерно половина из числа циркулирующих Т-лимфоцитов несут на своей поверхности антиген CD4. Эти Т-лимфоциты функционируют как ХЕЛПЕРЫ, то есть помощники (от англ. To help — помогать), «включающие» популяцию В-лимфоцитов в процесс выработки антител, а Т-эффекторы – в реализацию клеточного иммунитета. Т-хелперы опосредуют свою функцию гуморальными факторами - цитокинами, которые синтезируются этими лимфоцитами в ответ на антигенный стимул.

Т-хелперы

 

Недостаточность хелперной функции Т-лимфоцитов, наблюдаемая при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД, одной из важнейших мишеней ВИЧ являются Т-лимфоциты хелперы), приводит к «неотвечаемости» организма на антигенную стимуляцию, что, в конечном итоге, способствует персистенции в организме человека микроорганизмов, развитию злокачественных новообразований и является причиной летального исхода.

Т-хелперы

 

Т-хелперы (Th) – стимулируют пролиферацию и дифференцировку как Т-, так и В-лимфоцитов, выделяя цитокины. В зависимости от цитокинового профиля среди них различают:

Th1 (Т-хелперы первого типа), выделяют ИЛ-2 и γ-интерферон, и в итоге обеспечивают реакции Т-клеточного иммунитета – стимулируют иммунный ответ против внутриклеточных бактерий, противовирусный,противоопухолевый, трансплантационный иммунитет.

Th2 (Т-хелперы второго типа), секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 и стимулируют синтез антител, способствуют развитию гуморального иммунного ответа против внеклеточных бактерий, их токсинов, а также образование IgE-антител.

Т-хелперы

 

Между Th1 и Th2 существует антагонизм: при повышении активности одних, угнетается функция других.

В итоге преобладает Т-клеточный (Th1 - T киллеры) или В-клеточный (Th2 - В-лимфоциты - антитела) иммунитет,

что во многом зависит от вида антигена.

 

Таким образом, Т-хелперы выполняют хелперно-регуляторную функцию во взаимодействии иммунокомпетентных клеток, направленную на развитие

эффекторной фазы иммунного ответа.

 

Именно от Th зависит будет преобладать гуморальный или клеточный иммунный ответ.

 

Т-киллеры

 

 Т-киллер (цитотоксический Т-лимфоцит) — одна из основных эффекторных клеток клеточноопосредованного иммунитета, которая наряду с другими клетками способна осуществлять лизис клеток мишеней. Роль Т-киллеров очень велика в реализации трансплантационного иммунитета, развитии аутоиммунных заболеваний, в противоопухолевой защите. Т-киллеры несут маркерный антиген CD8 (CD8+ клетки), составляют около 20 – 25% от числа циркулирующих Т-лимфоцитов (абсолютное количество - 500 – 1200 в 1 мм3 (мкл), . Макромолекула CD8 служит корецептором для антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГС-1).

Т-киллеры

 

Активированные антигеном цитотоксические клетки – Т-киллеры связываются с антигенами на поверхности клеток и,         выделяя белок перфорин, разрушают их. При этом Т-киллер остается жизнеспособным и может разрушать следующую клетку. Белок перфорин, полимеризуясь в мембране клетки-мишени, образует поры – каналы, тем самым, вызывая её осмотический лизис. Кроме того, цитотоксический Т-лимфоцит через пору, образованную перфорином в клетке-мишени, вбрасывает гранзимы (ферменты – сериновые протеазы), которые запускают программу апоптоза. 

«Наивные» Т-лимфоциты – это те лимфоциты, которые не встретились с антигеном и они составляют часть общего пула рециркулирующих Т-клеток.

Т-клетки иммунологической памяти – это долгоживущие лимфоциты, потомки клеток, встречавшихся с антигенами и сохраняющие к ним рецепторы.

Т-ЛИМФОЦИТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ - после стимуляции антигеном способны сохранять информацию о нем до 10—15 лет и передавать ее другим клеткам. Эти клетки защищены от апоптоза. Благодаря наличию в организме Т-клеток памяти обеспечивается ускоренный иммунный ответ по вторичному типу при повторном попадании данного антигена в организм. Этим объясняется форсированная динамика вторичного иммунного ответа. Маркером Т- лимфоцитов памяти является мембранный антиген CD45RO.

Т-супрессоры

 

Раньше выделяли субпопуляцию Т-супрессоров, которые считались ответственными за подавление иммунного ответа. Однако в настоящее время показано, что самостоятельной субпопуляции Т- супрессоров нет. В угнетении, подавлении иммунного ответа решающее значение играет апоптоз простимулированных лимфоцитов, а также цитокин – трансформирующий фактор роста β.