Система комплемента. Состав и функции

Альтернативный путь отличается от классического следующим: при активации системы комплемента не нужно образование иммунных комплексов, он происходит без участия первых компонентов комплемента — С1, С2, С4. Он также отличается тем, что срабатывает сразу же после появления антигенов — его активаторами могут быть бактериальные полисахариды и липополисахариды (являются митогенами), вирусные частицы, опухолевые клетки.

Лектиновый путь

Лектиновый путь активации системы комплемента — один из трех ныне известных путей активации системы комплемента. Использует белок, похожий на C1q другого, классического пути, который называется лектин, связывающий маннозу (mannose-binding lectin, MBL, называемый также лектин, связывающий маннан, полимер маннозы, или белок, связывающий маннозу, MBP). MBL связывает остатки маннозы и некоторых других углеводов, входящих в состав клеточной стенки целого ряда патогенов. Это преимущественно сывороточный белок, который секретируется клетками печени и опсонизирует патогены, попавшие в кровь.

Мономеры MBL состоят из двух доменов: глобулярного, который связывает маннозу, и фибриллярного или коллагеноподобного, служащего для полимеризации белка. В результате взаимодействия между фибриллярными доменами образуется олигомер, который, кроме клеточной стенки патогенов, связывает также две сериновые протеазы MASP-I и MASP-II по структуре сходные с C1r и C1s классического пути и возможно имеющие с ними общего предшественника в эволюции. После связывания на клеточной стенке патогена протеазы активируются и расщепляют компоненты комплемента C4 и C2 с образованием C4a, C4b, C2a и C2b. C4b и C2a после этого образуют на поверхности патогена C3-конвертазу, а C4a и C2b являются хемоаттрактантами, которые привлекают клетки иммунной системы.

Регуляция системы комплемента

Система комплемента может быть очень опасной для тканей хозяина, поэтому ее активация должна хорошо регулироваться. Большинство компонентов активны только в составе комплекса, при этом их активные формы способны существовать очень короткое время. Если в течение этого времени они не встретятся со следующим компонентом комплекса, то активные формы теряют связь с комплексом и становятся неактивными. Если концентрация какого-то из компонентов ниже пороговой (критической), то работа системы комплемента не приведет к физиологическим последствиям. Система комплемента регулируется специальными белками, которые находятся в плазме крови даже в большей концентрации, чем сами белки системы комплемента. Эти же белки представлены на мембранах собственных клеток организма, предохраняя их от атаки со стороны белков системы комплемента.

Регуляторные механизмы в основном действуют в трех точках.

1. С1. Ингибитор С1 контролирует классический и лектиновый пути активации. Действует двумя путями: ограничивает действие С4 и С2 с помощью связывания C1r- и С1s-протеаз и подобным образом выключает лектиновый путь, удаляя ферменты MASP из MBP-комплекса.

2. С3-конвертаза. Время жизни С3-конвертазы уменьшают факторы ускорения распада. Некоторые из них находятся на поверхности собственных клеток (например, DAF и CR1). Они действуют на С3-конвертазы и классического, и альтернативного путей активации. DAF ускоряет распад С3-конвертазы альтернативного пути. СR1 (C3b/C4b receptor) расположен главным образом на поверхности эритроцитов и отвечает за удаление из плазмы крови опсонизированных иммунных комплексов. Другие регуляторные белки производятся печенью и в неактивном состоянии растворены в плазме крови. Фактор I — сериновая протеаза, расщепляющая C3b и C4b. С4-связывающий белок (C4BP) расщепляет С4 и помогает фактору I расщеплять C4b.Фактор H связывается с гликозаминогликанами, которые есть на собственных клетках, но не на клетках патогенов. Этот белок является кофактором фактора I, а также ингибирует активность C3bBb.

3. С9. CD59 и Гомологичный Фактор Ограничения ингибируют полимеризацию С9 во время образования мембраноатакующего комплекса, не давая ему сформироваться.

Роль системы комплемента при аутоиммунных заболеваниях

Система комплемента играет большую роль во многих болезнях, связанных с иммунитетом.

При болезнях иммунных комплексов комплемент провоцирует воспаление главным образом двумя путями:

1. С C3b и C4b, фиксированными на иммунных комплексах, связываются лейкоциты, активируемые и привлекаемые в места отложения этих комплексов образовавшимися здесь анафилатоксинами. Так начинается повреждение тканей при синдроме Гудпасчера (системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу гемморагических пневмонита и гломерулонефрита). Для подавления воспалительной реакции на экспериментальных моделях этого заболевания достаточно уменьшить содержание в крови комплемента или нейтрофилов.

2. МАК (мембраноатакующий комплекс), внедряясь в мембрану собственных клеток организма, повреждает мембрану. При этом происходит высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты — простагландинов. Этим обусловлено повреждение тканей при мембранозном нефрите, который в эксперименте удается вызвать антителами к субэпителиальным антигенам. Воспалительную реакцию в этом случае не подавляет устранение нейтрофилов, однако она полностью отсутствует у животных, дефицитных по C5.

Роль системы комплемента во врожденном и адаптивном иммунитетах

Система комплемента работает как биохимический каскад реакций. Комплемент активируется тремя биохимическими путями: классическим, альтернативным и лектиновым путем. Все три пути активации производят разные варианты C3-конвертазы (белка, расщепляющего С3).

Классический путь (он был открыт первым, но эволюционно является новым) требует антител для активации (специфический иммунный ответ, приобретённый иммунитет), в то время как альтернативный  и лектиновый пути могут быть активизированы антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ, врождённый иммунитет). Итог активации комплемента во всех трёх случаях одинаков: C3-конвертаза гидролизует СЗ, создавая C3a и C3b и вызывая каскад дальнейшего гидролиза элементов системы комплемента и событий активации. В классическом пути для активации С3-конвертазы необходимо образование комплекса С4bC2a. Этот комплекс образуется при расщеплении С2 и С4 С1-комплексом. С1-комплекс, в свою очередь, для активации должен связаться с иммуноглобулинами класса М или G. C3b связывается с поверхностью болезнетворных микроорганизмов, что приводит к большей «заинтересованности» фагоцитов к связанным с СЗb клеткам (опсонизация). C5a — важный хемоаттрактант, помогающий привлекать в район активации системы комплемента новые иммунные клетки. И C3a, и C5a имеют анафилотоксическую активность, непосредственно вызывая дегрануляцию тучных клеток (как следствие — выделение медиаторов воспаления). C5b начинает формирование мембраноатакующих комплексов (МАК), состоящим из C5b, C6, C7, C8 и полимерного C9. МАК — цитолитический конечный продукт активации системы комплемента. МАК формирует трансмембранный канал, вызывающий осмотический лизис клетки-мишени. 

Макрофаги, являясь составной частью врожденного иммунитета и первой линии защиты организма,  поглощают помеченные системой комплемента болезнетворные микроорганизмы.

Заключение

Комплемент - сложная система, включающая около 20 белковых компонентов плазмы и интерстиция. В сыворотке крови преимущественно содержится фракция С3.

Различают три основных пути активации комплемента – классический, альтернативный и лектиновый. Обеспечение активации комплемента по классическому пути осуществляется антителами классов иммуноглобулинов G и M, а также с помощью С-реактивного белка и онкогенных РНК-содержащих вирусов. Активация комплемента альтернативным путем включается на фоне воздействия липополисахаридов бактерий, плазмина, тромбина, протеаз, калликреина, IgA, IgG, IgE при участии белка пропердина. Лектиновый путь использует белок, похожий на C1q другого, классического пути, который называется лектин, связывающий маннозу, содержащуюся в мембране бактериальных клеток.

Высвобождающиеся при активации фрагменты комплемента также являются медиаторами воспаления. Так, активированный С2-фрагмент обладает свойствами кининов, С3-фрагмент повышает проницаемость сосудов, стимулирует эмиграцию гранулоцитов, С5-фрагмент стимулирует высвобождение лизосомальных гидролаз нейтрофилов и моноцитов, С5- С9-фрагменты обеспечивают лизис чужеродных и собственных клеток. С5-фрагмент комплемента является одним из наиболее мощных медиаторов воспаления.  
Таким образом, при активации системы комплемента возникают следующие биологические эффекты: 

1. Реакция комплементзависимого цитолиза патогенных агентов или собственных клеток организма.
2. Активация фагоцитов, циркулирующих в крови, индукция их адгезии к эндотелиоцитам в зоне альтерации. 
3. Повышение проницаемости сосудистой стенки микроциркуляторного русла для белков плазмы крови и форменных элементов. 
4. Активация опсонизирующей активности плазмы крови. 
5. Стимуляция процесса дегрануляции тучных клеток с последующим высвобождением флогогенов. 
6. Стимуляция образования и освобождения ИЛ-1 (интерлейкин), ЛТ (лейкотриены), ПГ (простогландины), ФАТ (фактор, активирующий тромбоциты). 
7. Стимуляция продукции нейтрофилов лизосомальных ферментов, неферментных катионных белков, активных форм кислорода и освобождение их во внеклеточную среду. 

Являясь полифункциональной системой, комплемент тесно связан с активностью систем гемостаза, фибринолиза, а также иммунологическими механизмами защиты.

 

 

 

 

 

 

Список использованной литературы:

1. Материал свободной энциклопедии Википедии, находящийся в свободном доступе в сети Интернет (http://ru.wikipedia.org/)
2. Воронин Е.С. Иммунология// Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., Девришев Д.А. – М.: Колос-Пресс, 2002.
3. Материал портала Медицинская карта, находящийся в свободном доступе в сети Интернет (http://medkarta.com/)
4. Материал словаря микробиологии, находящийся в свободном доступе в сети Интернет (http://dic.academic.ru/contents.nsf/dic_microbiology/)
5. Ярилин А.А. Иммунология –М.: ГИЭТАР-Медиа, 2010.

 

Приложение

Рис.1. Схема активации системы комплемента по классическому и альтернативному путям

Рис.2. Взаимосвязь путей комплемента

Рис. 3. Взаимодействие комплемента с клетками. Роль во врожденном и в адаптивном иммунитете

Подписи: врожденный иммунитет: опсонизация, лизис патогена, хемотаксис, воспаление, активация клеток. Выделительная система: очистка крови от иммунных комплексов и апоптированных клеток. Адаптивный иммунитет:  прирост антительного ответа, стимулирование ответа Т-лимфоцитов, выделение самореактивных В-лимфоцитов, усиление иммунной памяти.