Современные методы и возможности лечения наследственных болезней обмена

Государственное бюджетное образовательное учреждение

ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения и социального развития РФ     

            Кафедра неврологии и нейрохирургии

 «Современные методы и возможности лечения наследственных болезней обмена»

                                                    Подготовил: Николаев Е.Е.

                                        Проверил: преподаватель

                                                               кафедры неврологии и нейрохирургии

                                                 Савельева Наталья Николаевна

                                                      Самара, 2013

         Введение.

         К настоящему времени известно более 2500 наследственных ферментопатий, 20 классов наследственных болезней обмена, но только для части из них (для 300) установлен точный уровень метаболического блока и характер ферментативного дефекта. До сих пор большая часть этих заболеваний не диагностируется или выявляется поздно, когда происшедшие нарушения носят необратимый характер. Одна из трудностей ранней диагностики заключается в том, что в период новорожденности у этих детей нет специфических расстройств, а поздние проявления фенотипически схожи с заболеваниями ненаследственного генеза. Вторая особенность состоит в том, что для наследственных заболеваний обмена веществ характерен клинический полиморфизм, обусловленный генетической гетерогенностью. Это объясняется наличием множественных изоаллельных мутаций и возможностью возникновения мутаций в разных генах.

         Клинические проявления наследственных болезней обмена веществ во многом определяются поражением нервной системы (особенно при нарушениях обмена аминокислот, липидов и кислых гликозамино-гликанов), что в свою очередь, усиливает имеющиеся нарушения и усугубляет тяжесть клинических проявлений заболевания. Для диагностики наследственных болезней важен анализ неврологических симптомов, особенно на ранних стадиях развития, и разграничение их от фенокопий - заболеваний ненаследственной природы со сходной клинической картиной. Важное практическое значение имеет выявление гетерозиготных носителей мутантного гена при наследственных болезнях. Например, при частоте фенилкетонурии 1:10 000, мутантный ген встречаетсяв популяции 1:50. Гетерозиготное состояние может клинически не обнаруживаться, поэтому выявление умеренно выраженных изменений метаболизма является единственным указанием на наличие мутантного гена.

         Эмпирические попытки лечить больных с наследственной патологией, предпринимаемые в течение 200 лет, вплоть до 30-х годов XX века, не дали положительных результатов. Диагноз наследственной болезни оставался приговором больному и его семье, такие семьи считались вырождающимися. Эта позиция в медицине в первые десятилетия XX века опиралась, по-видимому, на генетическую концепцию об очень строгой детерминации менделирующих наследственных признаков. В связи с этим в начале XX века возникло направление, названное негативной евгеникой, концепция которой состояла в том, что необходимо насильственно ограничить деторождение у лиц с наследственной патологией. К счастью, практическая реализация негативной евгеники была недолгой из-за общественного давления.

         Переломным периодом в отношении лечения наследственных болезней можно считать 20-30-е годы. Так, в середине 20-х годов в экспериментах на дрозофиле были получены факты, показывающие разную степень проявления действия генов в зависимости от влияния генотипической или внешней среды. На основе этих фактов были сформированы понятия о пенетрантности, экспрессивности и специфичности действия генов, поэтому стала возможной логическая экстраполяция: если среда влияет на экспрессивность генов, то, следовательно, можно уменьшить или исключить патологическое действие генов при наследственных болезнях. На основе этих положений выдающийся русский биолог Н.К. Кольцов предложил и обосновал новое направление в медицинской генетике - евгенику - «учение о хорошем проявлении наследственных задатков». По его мнению, евгеника должна изучать все условия среды, стимулирующие проявления положительных наследственных и непроявления отрицательных (наследственные болезни) свойств.

       Впервые в мире невропатолог и генетик С.Н. Давиденков, основываясь на собственном клиническом опыте и достижениях экспериментальной генетики, в начале 30-х годов указал на ошибочность мнения о неизлечимости наследственных болезней и вырождении семей с такими болезнями. Он, как и Н.К. Кольцов, исходил из признания роли факторов внешней и внутренней среды в проявлении наследственных болезней. С.Н. Давиденков настаивал на принципиальных возможностях вмешательства в функционирование патологических аллелей и сам много сделал для разработки методов лечения наследственных болезней нервной системы. Такая исходная позиция позволяла разрабатывать различные подходы и методы лечения лиц с наследственными болезнями на основе достижений генетики, теоретической и клинической медицины. Однако отсутствие сведений о патогенетических механизмах развития наследственных болезней в тот период ограничивало возможности разработки методов и все подобные попытки, несмотря на правильные теоретические установки, оставались длительное время эмпирическими.

         В настоящее время благодаря успехам генетики в целом (всех её разделов) и существенному прогрессу теоретической и клинической медицины можно твёрдо утверждать, что уже многие наследственные болезни успешно лечатся. Именно такая установка должна быть у врача.

          Общие подходы к лечению наследственных болезней

сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. При лечении наследственных болезней полностью сохраняется принцип индивидуализированного лечения -ведь врач и при наследственной патологии лечит не просто болезнь, а болезнь у конкретного человека. Возможно даже, что при наследственной патологии принцип индивидуализированного лечения должен соблюдаться ещё строже, потому что гетерогенность наследственных болезней далеко не расшифрована, а следовательно, с одной и той же клинической картиной могут протекать разные наследственные болезни с различным патогенезом. В зависимости от условий пре- и постнатального онтогенеза, а также от генотипа фенотипические проявления мутаций у конкретного индивида могут модифицироваться в ту или другую сторону. Следовательно, необходима разная коррекция наследственной болезни у разных лиц.

         Как и при лечении других хорошо изученных болезней (например, инфекционных), можно выделить три подхода к лечению наследственных болезней обмена: симптоматическое, патогенетическое, этиологическое. Применительно к наследственным болезням в отдельную группу можно выделить хирургические методы, поскольку иногда они выполняют функции симптоматической терапии, иногда патогенетической, иногда и той и другой вместе.

         При симптоматическом и патогенетическом подходах используются все виды современного лечения (лекарственное, диетическое, рентгенорадиологическое, физиотерапевтическое, климатическое и т.д.). Генетический диагноз, клинические данные о состоянии больного и вся динамика болезни определяют тактику врача на протяжении всего периода лечения со строгим соблюдением гиппократовского принципа «не навреди». При лечении наследственных болезней надо быть особенно внимательным в соблюдении этических и деонтологических принципов в отношении пациента и его членов семьи, ведь часто речь идет о хронически больных с детского возраста.

         Хотя неспецифическое лечение не является главным, оно фактически всегда используется врачом, в том числе при лечении пациентов с наследственными болезнями. Симптоматическое лечение применялся практически при всех наследственных болезнях, даже тогда, когда врач располагает методами патогенетической терапии. Для многих форм наследственной патологии симптоматическое лечение - единственно возможное.

         Лекарственная симптоматическая терапия - наиболее часто используемый метод, зависящий от формы наследственных болезней. Одним из древних примеров симптоматической терапии, сохранившейся до наших дней, является применение колхицина при острых приступах подагрического артрита. Этот метод открыт греками античного периода. Другими примерами симптоматического лечения могут быть применение анальгетиков при наследственных формах мигрени, специфических транквилизаторов при психических проявлениях наследственных болезней, противосудорожных препаратов при судорожных симптомах и т.д. Успехи этого раздела терапии связаны с прогрессом фармакологии, обеспечивающим все более широкий выбор лекарств. Вместе с тем расшифровка патогенеза каждой болезни позволяет понять причину возникновения симптома, а на этой основе становится возможной более тонкая лекарственная коррекция симптомов в тех случаях, когда первичная патогенетическая терапия ещё невозможна. В качестве примера можно привести общую схему многокомпонентного симптоматического лечения муковисцидоза.

         Первичное звено патогенеза (нарушение транспорта ионов) скорригировать при этом заболевании ещё не удаётся.

1. В связи с тем, что у больных выделяется много хлорида натрия с потом, для детей с муковисцидозом в жарком сухом климате рекомендуется дополнительное введение поваренной соли в пищу. В противном случае иногда может наступить коллапс с тепловым ударом.

2. Недостаточность функции поджелудочной железы у больных (рано или поздно это наступает) восполняется капсулированными препаратами сухих экстрактов поджелудочной железы животных или ферментов (панкреатин, панзинорм, фестал) и желчегонных средств. При выявлении клинических признаков нарушения функции печени проводится курс соответствующей терапии (эссенциале, метионин, холин и др.).

        Наиболее серьёзными и трудными для лечения являются нарушения в бронхолёгочной системе. Закупорка просветов малых бронхов густой слизью обусловливает развитие инфекции в лёгочной ткани. На закупорку бронхов и инфекцию и направлена симптоматическая (почти патогенетическая) терапия. Для уменьшения обструкции применяют бронхоспазмолитические и отхаркивающие смеси (изопреналин, эуфиллин, атропин, эфедрин и др.), препараты муколитического действия (в основном тиолы - мукосольвин, местабон). Способ введения препарата (ингаляционный, пероральный, внутримышечный) зависит от выраженности клинической картины. Применяют лекарства, уменьшающие внутриклеточную продукцию слизи, например мукодин (карбоксиметилцистеин).

         Лечение воспалительных осложнений в лёгких при муковисцидозе представляет трудную задачу, поскольку эти осложнения обусловлены несколькими видами бактерий, а иногда и грибов. С этой целью проводится интенсивная, микробиологически контролируемая антибиотикотерапия (уреидоденициллин, цефалоспорины третьего поколения и др.), а также лечение фторхинолонами для борьбы с синегнойной инфекцией. Выбор антибиотиков осуществляется в зависимости от чувствительности высеваемой флоры к конкретному препарату. Наибольший эффект проявляется при сочетанном введении антибиотиков ингаляционным и парентеральным путём.

         Как видно на примере лекарственного лечения муковисцидоза, многосимптомные проявления болезни требуют от врача применения сложных фармакокинетически совместимых лекарств.

         Симптоматическое лечение - не только лекарственное. Многие виды физических методов лечения (климатотерапия, бальнеолечение, разные виды электротерапии, теплолечение) применяются при наследственных болезнях нервной системы, наследственных болезнях обмена веществ, заболеваниях скелета. Больные после таких курсов лечения чувствуют себя намного лучше, продолжительность их жизни увеличивается.

          Практически нет таких наследственных болезней, при которых не было бы показано физиотерапевтическое лечение. Например, лекарственное лечение муковисцидоза постоянно «подкрепляется» многообразными физиотерапевтическими процедурами (ингаляция, массаж и др.).

          К симптоматическому можно отнести рентгенорадиологическое лечение при наследственно обусловленных опухолях до и после хирургического вмешательства.

          Возможности симптоматического лечения при многих болезнях ещё далеко не исчерпаны, особенно лекарственной и диетической терапии.

          Следует подчеркнуть, что симптоматическое лечение будет использоваться в большом объёме и в будущем наряду с самым совершенным патогенетическим или даже этиотропным лечением наследственных болезней.

         Патогенетическое лечение. Лечение любых болезней по принципу вмешательства в патогенез всегда эффективнее, чем симптоматическое лечение. При наследственных болезнях патогенетические методы наиболее обоснованы, хотя они и не противопоставляются симптоматическому лечению. Известно, что по мере изучения патогенеза каждой болезни появляются различные возможности вмешательства в процесс развития болезни, в её течение или процесс выздоровления. Согласно этому принципу развивалась клиническая медицина на основе теоретических представлений о патологических процессах. Таким же путем идет клиническая генетика в разработке методов лечения.

        Для патогенетического лечения наследственных болезней в последние годы применяются принципиально новые подходы, основанные на достижениях молекулярной и биохимической генетики, расшифрованных нарушенных звеньев обмена всех биохимических механизмов, по которым развивается наследственно обусловленный патологический процесс, от аномального генного продукта до клинической картины болезни. Естественно, что на этой основе можно целенаправленно вмешиваться в патогенез болезни, а такое лечение фактически равнозначно этиотропному. потому что, хотя и не устраняется первопричина, т.е. мутантный ген, цепь патологического процесса прерывается и патологический фенотип (болезнь) не развивается, т.е. происходит нормококопирование.