Старение как закономерный этап онтогенеза. Проявления старения на молекулярном, клеточном, тканевом и организменном уровнях

    Другой причиной синтеза аутоантител является изменение антигенного состава тех или иных органов.  У старых организмов обнаруживаются белки, антигенный состав которых различен. Но  даже незначительно измененные белки иммунологической системой могут распознаваться как чужие, а на них будут синтезированы антитела. И нарушение кровоснабжения органов, и синтез аутоантител, и изменения концентрации гормонов — это примеры основных нарушений дистанционного  взаимодействия клеток при старении. Однако клетки взаимодействуют и с соседними клетками. Можно даже утверждать, что «поддержание нормальных отношений» между клетками — необходимое условие сохранения ими жизнеспособности в течение длительных промежутков времени. Особенно велика роль взаимодействия клеток в процессе развития организма, когда происходит формирование органов. Однако и после завершения развития организма нарушение взаимодействия между клетками может иметь для них трагические последствия.

    В состав надклеточных функциональных единиц, кроме клеток, входит и межклеточное вещество. Одной из его функций также является и установление «правильных взаимоотношений» между клетками, обеспечение их питательными веществами и кислородом. Основным компонентом межклеточного вещества является коллаген, количество которого с возрастом увеличивается. То ecть в процессе старения с возрастом становится все меньше клеток и все больше межклеточного вещества. Коллаген со временем подвергается и качественным изменениям. Коллаген, выделенный из различных органов старых организмов, резко отличается от коллагена, выделенного из тех же органов молодых. Эти изменения разнообразны, однако большинство из них является следствием одних и тех же молекулярных событий — образования между цепями коллагена ковалентных сшивок (чаще всего между их аминокислотами: лизином и тирозином). Количество таких сшивок столь закономерно увеличивается по мере старения, что физико-химические свойства коллагена могут служить критерием биологического возраста организма. Именно биологического, а не календарного.

В межклеточном веществе, кроме сети коллагеновых волокон, содержатся эластические нити. Они состоят из эластина, образование которого происходит в результате взаимодействия двух макромолекул: гликопротеида и проэластина.   Причем сначала гликопротеид полимеризуется в микрофибриллы, на которые в результате электростатического взаимодействия адсорбируются молекулы проэластина. Следующий этап образование эластиновых фибрилл катализируется специальным ферментом лизиноксидазой. В результате между двумя макромолекулами образуются ковалентные cвязи. Эластин также является метаболически стабильной структурой, и с возрастом количество перекрестных связей в нем увеличивается. Однако, образование этих «дополнительных» сшивок происходит, очевидно, не из-за специфического действия ферментов, а вследствие окисления лизиновых остатков перекисями и другими продуктами метаболизма.

    Таким образом, основное принципы старения клеток и межклеточного вещества оказываются одинаковыми. В обоих случаях они обусловлены образованием сшивок между макромолекулами, как правило, не подверженных метаболизму. Причем механизмы сшивания макромолекул также аналогичны. Процесс обычно начинается (инициируется) истинно спонтанным, тепловым разрушением макромолекул или окислением ее низкомолекулярными метаболитами (обычно перекисями), и при образовании сшивок между ДНК и гистонами и между молекулами коллагена и макромолекулами, входящими в состав эластина, во всех случаях, очевидно, участвуют аминогруппы лизина.

    Однако старение межклеточного вещества, хотя и может инициироваться независимо от возрастных изменений клеток, тем не менее в значительной степени определяется ими. Митотический потенциал фибробластов с возрастом уменьшается. Но при старении нарушается не только эта их функция, но и способность синтезировать коллаген.

Образование эластиновых волокон зависит от координированного синтеза клетками по крайней мере двух типов макромолекул. В «старой» соединительной ткани эта координация нарушается, синтезируется относительно большее количество- гликопротеида, что, естественно, должно приводить образованию эластиновых нитей с нарушенной структурой, а это, в свою очередь, служит основой для возникновения «противоэластиновых» антител, разрушающих стенку сосуда. Такие изменения происходят не только в процессе «нормального» старения сосудистой стенки, но и составляют цепь событий при развитии атеросклероза. Даже старение межклеточного вещества костной ткани, вещества исключительно инертного, очевидно, в значительной степени зависит от нарушения функции специальных клеток — остеобластов. Именно эти клетки синтезируют вещество (белок, находящийся в комплексе с кальцием и фосфатом), которое инициирует процесс отложения в кости солей кальция.

Следовательно, казалось бы, чисто физико-химический процесс изменения с возрастом межклеточного вещества может быть связан со старением клеток. 
 
 
 
 
 
 
 

5. Проявление старения  на тканевом уровне.

    О существовании внутриклеточных факторов, ограничивающих продолжительность жизни клеток пределами, характерными для данного вида, свидетельствую и с исследования проведённые на культуре ткани.

    Основатель метода Carrel в 1912г. ввёл в культуру ткани фибробласты сердечной мышцы зародыша цыплёнка путём непрерывных пассажей в свежую питательную среду фибробласты сохранялись в течении 34л. (Parken, 1961г.). Клетки всё время были молодыми и здоровыми и прожили тройной срок жизни цыплёнка, эквивалентной 200 годам жизни человека. Опыт был закончен в 1946г.

    С целью исследования причин старения организма было предпринято изучение старения клеток в культуре. Как впервые показали Свим и Паркер, фибробласты, полученные из различных тканей человека, пролиферируют только в течение ограниченного времени, после чего погибают. Эти авторы, однако, не выяснили, сохраняют ликлетки в культуре свои нормальные свойства, и не осмелились предположить, что их ограниченная пролиферативная активность связана со старением. Позже аналогичные работы были широко развернуты в лаборатории Хейфлика. Хейфлик и Мурхед установили, что легочные фибробласты эмбриона человека проходят в культуре около 50 удвоений популяции и затем погибают. Фибробласты, полученные из легочной ткани взрослого донора, подвергаются только ~20 удвоениям популяции.

    Можно ожидать, что фибробласты больных прогерией (синдром Хатчинсона — Гилфорда) и с синдромом –Вернера, заболеваниями, для которых характерно ускоренное старение, должны иметь сниженную пролиферативную активность. Прогерия — редкое генетическое заболевание человека, при котором наблюдается замедление роста и атеросклероз всех крупных кровеносных сосудов, включая аорту и коронарную артерию, уже в 9-летнем возрасте, а также значительное отложение возрастного пигмента липофусцина в клетках многих органов. Картина преждевременного старения выражена очень ярко, и ребенок в возрасте 9 лет напоминает 70-летнего человека. Больные остаются бесплодными и умирают, не достигнув 20 лет. Синдром Вернера является сходным заболеванием, но его симптомы развиваются позже; больные тоже имеют сниженную продолжительность жизни, в среднем около 47 лет. Заболевание носит генетический характер, оно контролируется аутосомным геном. Основные симптомы; высокая частота злокачественных новообразований, ранняя потеря и поседение волос, малый, рост, юношеская катаракта, склонность к диабету, ранний атеросклероз, кальцификация кровеносных сосудов и остеопороз. Фибробласты, полученные от 9-летних больных прогерией, проходят в культуре только 2—4 удвоения популяции, т. е. существенно меньше, чем клетки, полученные от здоровых детей того же возраста. Снижен синтез ДНК и эффективность клонирования. Антигенные маркеры HLA, имеющиеся на поверхности фибробластов здоровых людей, отсутствуют на фибробластах больных прогерией. Фибробласты больных синдромом Вернера также обладают сниженным потенциалом удвоения. Более того, ускоренное старение организма отражается в ускоренном старении  клеток in vitro, о чем свидетельствует изменение скорости деления и метаболизма.

    Известно, что если клетки заморозить при температуре ниже нуля после того, как они просуществовали в культуре некоторое время, например прошли 20 удвоений популяции, а затем вернуть их к жизни при 37 С, то они возобновляют деление и «доживают свой век», проходя еще около 30 удвоений популяции.

    Был измерен потенциал деления клеток различных типов. Мартин и др. показали, что фибробласты кожи эмбриона человека проходят 45 удвоений популяции, тогда как клетки скелетной мышцы и костного мозга значительно меньше. Кроме того, выяснили, что клетки почки, сердца, тимуса, щитовидной железы и печени живут в культуре меньше, чем клетки легкого. Следовательно, пролиферативная активность клеток различных типов неодинакова. Хотя клетки костного мозга и эпителия продолжают делиться в организме на протяжении всей жизни, их пролиферативная способность in vitro ограничена.

    Таким  образом, клетки стареют как in vivo, так и in vitro. Существует, однако, большая вариабельность продолжительности их жизни и числа делений. Клетки типа нейронов или скелетной и сердечной мышц прекращают деление in vivo на ранних стадиях развития и становятся постмитотическими. Спустя некоторое время эти постмитотические клетки стареют и погибают. Таким образом, эти клетки сначала прекращают деление, а затем подвергаются старению. Клетки костного мозга, эпителия и печени сохраняют пролиферативную активность в течение всей жизни, хотя она постепенно падает в старческом возрасте. Когда эти клетки культивируют in vitro, они прекращают делиться и через некоторое время стареют. Очевидно, эти клетки обладают способностью к размножению, которая во много раз превышает аналогичную способность нейронов и мышечных клеток.

6.Проявление  старения на организменном  и органном уровнях.

    На организменном уровне старение имеет прежде всего фенотипические проявления, которые изменяют как внешний вид организма, так и его внутренний органы. Например, у человека формирование органов и систем заканчивается к 25 годам, и с этого возраста уже можно наблюдать у него многие признаки старения. Как правило, после 40-50 лет эти признаки становятся более четкими, стойкими и необратимыми.

    Признаки старения наружных кожных покровов известны всем: снижается эластичность кожи, и как следствие, появляются морщины, пигментные пятна, папиломы, бородавки. Потовые железы выделяют меньше секретов - появляется сухость и шершавость кожи. Из-за нарушения кровоснабжения волосяных луковиц нарушается пигментация волос - волосы седеют. Признаки старения сердечно-сосудистой системы становятся заметными к 40 годам. На стенках сосудов откладываются липиды (холестерин), разрастается соединительная ткань, что снижает эластичность сосудов, а это ведет к повышению риска таких заболеваний, как инфаркт миокарда (некроза сердечной мышцы в результате нарушения сосудистого питания), инсульт (кровоток по сосудам головного мозга 75-летнего человека по сравнению с 25-летним уменьшен на 25 %). В основе функциональных расстройств дыхательной системы лежит разрушение межальвеолярных перегородок, что сокращает дыхательную поверхность, - в итоге с возрастом падает жизненная емкость легких, которая к 75 годам достигает всего 56 % от уровня возраста 25-30 лет.

    Легко заметной в системе пищеварения является потеря зубов. Наиболее трудно переносятся пожилыми людьми изменения со стороны мышечной системы и скелета. Снижается сила сокращений поперечнополосатой мускулатуры, быстро наступает утомление, наблюдается атрофия мышц и разрежение костной ткани. Пожилые люди чаще получают переломы даже вследствие минимальных ударов, а мышечная слабость бывает в такой степени, что человеку бывает трудно перенести вес чайника.

    Изменение нервной системы в процессе старения включает нарастающую гибель нейронов (до 75 %), снижается синтез медиаторов и нейрогормонов, нарушается снабжение нервными импульсами как самого головного мозга, так и органов всего тела. В стареющем организме с большим трудом вырабатывается условный рефлекс, приобретаются новые навыки. Это ведет прежде всего к глубоким психологическим нарушением («старые ворчуны»), этим объясняется и снижение с возрастом способности к обучению и познанию. Считается, что интеллектуальные способности человека складываются к 30 годам и сохраняются такими же до возраста 55-70 лет, а в возрасте 55-60 лет наблюдается второй пик в творческой деятельности мозга.

    Обнаружено, что к старости падает содержание в крови трийодтиронина и тироксина - гормонов «щитовидки», затрудняется их перенос к тканям. Само проявление гипотиреоза - недостаточности функций щитовидной железы - во многом напоминает старение. Первые его симптомы - слабость, медлительность движений, восприимчивость к инфекционным заболеваниям, эмоциональная неустойчивость, сухая, шершавая, бледная кожа, выпадение волос, тугоподвижность суставов. Некоторые исследования указывают на то, что более 15 % людей старше шестидести лет имеют проявления гипотериоза, а соответственно, и стареют с высокой скоростью.

    В процессе старения организма существенные изменения происходят в репродуктивной системе. Нарушается и выработка гамет, и выработка половых гормонов - тестостериона и эстрогена (менапауза и андропауза). Нарушается деятельность иммунной системы: вилочковая железа (тилеус), вырабатывающая Т-лимфоциты (Т-лимфоциты образуют иммунные антитела, защищающие от возбудителей различных заболеваний), начинает уменьшаться в размерах с отрочества и к пятидесяти годам исчезает совсем. С уменьшением тилеуса происходит рост ассоциируемых со старением болезней, включая онкологические, аутоиммунные, инфекционные. А в некотором смысле старение есть замедленная форма СПИДа - именно потеря Т-клеток делает ВИЧ-инфицированных столь уязвимыми перед болезнями. Удаление тилеуса у мышей сокращает в двое продолжительность их жизни.