Тиогликозиды

Тиогликозиды (s-гликозиды)

ТИОГЛИКОЗИДЫ (S-ГЛИКОЗИДЫ) —  производные циклических форм сахаров, у которых полуацетальный гидроксил замещен на алкилтио- или арилтиогруппу. Общая формула для тиоглюкозидов.

Тиогликозиды

Тиогликозиды способны гидролизоваться кислотами с образованием меркаптанов и соответствующих моносахаридов. Однако эти соединения значительно устойчивее к кислотному гидролизу, чем их кислородные аналоги. Они легко расщепляются специфическими ферментами.

Тиогликозиды характерны для растений сем. крестоцветных, содержатся в семенах горчицы и в огородных овощах (хрен, редька, капуста, репа), а также обнаружены в некоторых др. сем., например, луковых (виды лука), настурциевых (настурция) и др.

Тиогликозиды имеют острый или жгучий вкус и раздражают слизистые оболочки и кожу, обладают сильным антимикробным действием, в малых дозах возбуждают аппетит. Благодаря этому свойству некоторые растения, содержащие тиогликозиды, используют в медицине в качестве местных раздражающих и отвлекающих средств при воспалительных процессах и ревматизме. Наиболее жгучим вкусом и сильным раздражающим действием отличается гликозид горчицы — синигрин.

Тиогликозиды содержат горчичные масла, в которых присутствуют сера и азот. Богаты тиогликозидами горчица, редька, хрен и другие растения, которые применяются в качестве раздражающего и обволакивающего средств.

 К гликозидам относятся природные  соединения, молекула которых состоит  из сахарной (гликон) и несахарной (агликон) частей, связанных через атомы углерода, кислорода, серы или азота. Между собой гликозиды могут отличаться как структурой агликона, так и строением сахарной цепи. В чистом виде гликозиды представляют собой аморфные или кристаллические, бесцветные или окрашенные вещества, растворимые в воде и спиртах. В зависимости от химической природы агликона гликозиды делят на шесть основных групп: 
 
- сердечные гликозиды, агликоном которых являются производные циклопентанопергидрофенантрена, содержащие в качестве важнейших заместителей пяти- и шестичленные лактонные кольца; 
 
- сапонины, агликоном которых служат соединения стероидной и тритерпеновой природы; 
 
- антрагликозиды - вещества от желтого до красного цвета и содержащие в качестве агликона производные антрацена различной степени окисленности; 
 
- горькие гликозиды, или иридоиды, - соединения очень горького вкуса, представляющие собой производные циклических монотерпенов; 
 
- цианогенные гликозиды, агликонами которых являются соединения, содержащие синильную кислоту в связанном состоянии; 
 
- тиогликозиды, или глюкозинолаты, образующие при гидролизе нитрилы и изотиоцианаты. 
 
Сердечные гликозиды. Они представляют собой наиболее важную группу гликозидов, не имеющих себе равных синтетических заменителей и оказывающих сильное и специфическое воздействие на сердечную мышцу, увеличивая силу ее сокращений. Естественным источником их получения являются растения. Удельный вес препаратов растительного происхождения, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, составляет около 80% от числа всех применяемых средств. Растения, содержащие сердечные гликозиды, сильно ядовиты, часто имеют горький вкус. Сердечные гликозиды довольно широко распространены в растительном мире, но особенно богаты ими виды, произрастающие в тропических и субтропических зонах. Так, например, семя африканского строфанта обладает наиболее эффективным действием при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. 
 
Применение сердечных гликозидов имеет давнюю историю. В традиционной медицине при лечении больных водянкой издавна использовали наперстянку - лекарственное растение, синтезирующее сердечные гликозиды. Уже более 300 лет назад это растение было включено в фармакопеи Англии и Франции. Несколько позднее, примерно через столетие, препараты наперстянок стали применяться повсеместно врачами всех стран при лечении заболеваний сердца различной этиологии. 
 
В отличие от алкалоидов гликозиды при хранении быстро разрушаются ферментами самих растений, а также под действием других факторов, поэтому в только что срезанных растениях гликозиды легко распадаются и теряют свои свойства. Чтобы максимально сохранить сердечные гликозиды в нативном состоянии, сушку сырья проводят быстро и при достаточно высоких температурах (не менее 60°C) для инактивации ферментов, расщепляющих конечный продукт. 
 
В медицинской практике применяется ряд препаратов, содержащих сердечные гликозиды, в том числе из наперстянок, горицвета, ландыша, желтушника и других растений. 
 
Сапонины. Сапонины - наиболее распространенные гликозиды (уже выделено более 200 сапонинов), обнаруженные у растений 70 семейств. Сапонины выделяются из растений в виде белого некристаллического (аморфного) порошка, дающего при растворении в воде пену (лат. sapo мыло). Впервые сапонины выделены в 1804 году из корня истода канадского. Термин “сапонин” был предложен в 1819 году для вещества, выделенного из мыльнянки лекарственной (Saponaria officinalis). Чаще всего эти соединения встречаются у видов семейств бобовых, гвоздичных, первоцветных, губоцветных и аралиевых. 
 
Углеводная часть сапонинов представлена одной, реже двумя простыми или разветвленными цепями, в составе которых может содержаться до 10 моносахаридных остатков. Неуглеводная часть (агликон) называется сапогенином. По структуре сапогенинов сапонины разделяются на две подгруппы, значительно отличающиеся друг от друга по свойствам: стероидную и тритерпеновую. 
 
Один из стероидных сапогенинов - диосгенин, выделенный из корневищ диоскореи, является главным источником сырья для получения важных для практической медицины стероидных гормональных препаратов. Потребность (мировая) в диосгенине на сегодня составляет сотни тонн в год, что заставляет интенсивно заниматься поисками новых источников стероидного растительного сырья. Примером тритерпеновых сапонинов являются сапонины солодкового корня. 
 
При сушке растительного сырья, содержащего сапонины, увеличивается проницаемость тонопласта для ферментов, осуществляющих отщепление глюкозидных остатков от сапонинов, вследствие чего биологическая активность соединений возрастает. Следовательно, в отличие от сердечных гликозидов на сапонины процесс сушки оказывает положительное влияние. 
 
Сапонинам свойственна исключительно многообразная фармакологическая активность. Например, сапонины календулы и астрагала обладают противоаритмическим и седативным действием, гвоздики - обезболивающим и противовоспалительным, синюхи - противогрибковым, каштана - кардиотоническим и капилляроукрепляющим, женьшеня - общеукрепляющим и возбуждающим, почечного чая - мочегонным, истода, синюхи и первоцвета - отхаркивающим действием, у стероидных сапонинов обнаружена противоопухолевая, антиоксидантная, бактерицидная и фунгицидная активность. Ряд стероидных сапонинов служит исходным сырьем для синтеза гормональных препаратов, широко применяемых при нарушении холестеринового обмена. 
 
Кроме медицины, сапонины широко используются в пищевой промышленности при изготовлении пива, кваса, лимонадов и других шипучих напитков, халвы, а в текстильном производстве - для мытья шерстяных и шелковых тканей, поскольку в отличие от мыла они не обладают щелочной реакцией. Сапонины применяются для изготовления порошков, входящих в состав огнетушителей, а в растениеводстве - для стимулирования прорастания семян и усиления роста клеток. 
 
Антрагликозиды. Это природные соединения, агликоном которых являются производные антрацена разной степени окисленности. В чистом виде это кристаллические вещества желтого, оранжевого или красного цвета, хорошо растворимые в воде, слабых растворах спиртов и щелочей, стойкие при хранении. Антрагликозиды встречаются у представителей незначительного числа семейств (крушиновые, бобовые, мареновые). В наибольших количествах они накапливаются в коре крушины ломкой, корне щавеля конского, корне ревеня тангутского, корневище и корнях марены красильной, придавая им характерную оранжевую окраску. В зеленых частях растений, например листьях сенны, окраска маскируется хлорофиллом. 
 
Антрагликозиды оказывают на организм человека слабительное действие, так как обладают способностью вызывать раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника, в результате чего усиливается его перистальтика и происходит опорожнение кишечника. При этом отмечено, что слабительные средства растительного происхождения в отличие от слабительных препаратов, полученных в результате органического синтеза, действуют мягче и не вызывают побочных эффектов. Кроме того, растения, содержащие эти соединения, часто применяются для лечения различных заболеваний кожи, в том числе псориаза, а также почечно-каменной и желчно-каменной болезней, подагры, колитов. 
 
В процессе сушки, в результате окисления, часто изменяются фармакологические свойства сырья, содержащего антрагликозиды. Так, например, свежесобранная кора крушины обладает рвотным действием (за счет восстановленных форм антраценпроизводных), высушенная при комнатной температуре и хранящаяся в течение года - слабительным (за счет антрахинонов). 
 
Горькие гликозиды, или горечи. Эти соединения представляют собой производные циклопентаноидных монотерпенов (они имеют еще одно название - иридоиды благодаря структуре своего агликона, в основе которого находится полуацеталь иридодиаля). В чистом виде гликозиды - бесцветные кристаллические или аморфные вещества, в большинстве своем легкорастворимые в воде и низших спиртах, очень горькие, но в отличие от горьких сердечных гликозидов и алкалоидов неядовиты. Горечи могут накапливаться в различных органах растений: листьях трифоли, траве полыни, корне одуванчика, корневище аира. Характерным признаком наличия иридоидов в растениях является почернение при сушке в результате ферментативного расщепления иридоидов (например, аукубина), в процессе которого образуются темноокрашенные пигменты. 
 
Растения, обладающие выраженным горьким вкусом, издавна применялись для повышения аппетита и улучшения пищеварительной деятельности желудка (корни горечавки и одуванчика, корневища аира). Кроме того, горькие гликозиды проявляют следующие виды биологической активности: гормональную (агнузид), мочегонную (катальпозид, аукубин), седативную и транквилизирующую (валепотриаты), ранозаживляющую (гарпагид), противоопухолевую (асперулозид), гипотензивную, коронарно-расширяющую, спазмолитическую и антиаритмическую (олеуропеин), антибиотическую (аукубин, плюмерицин, генциопикрозид) и др. 
 
Часто иридоиды содержатся в растениях совместно с эфирными маслами и слизями. В этих случаях их действие усиливается. 
 
Цианогенные гликозиды. Представляют собой группу природных соединений, агликонами которых являются различные производные гидроксинитрилов, содержащих в своем составе синильную кислоту, известную как сильный яд, но не проявляющую этих свойств до тех пор, пока она находится в связанном состоянии. Наибольшее распространение цианогенные гликозиды имеют среди растений семейства розоцветных, подсемейства сливовых, концентрируясь преимущественно в их семенах и косточках. 
 
Комплекс продуктов, образующихся при превращении цианогенных гликозидов, находит применение в медицине. Так, горько-миндальная вода применяется в каплях и микстурах в качестве успокаивающего и обезболивающего средства. Некоторые цианогенные гликозиды, например амигдалин из семян горького миндаля, используются в экспериментальной онкологии. 
 
Действие цианогенных гликозидов основано на том, что опухолевые клетки обладают способностью расщеплять цианогенные гликозиды значительно активнее, чем здоровые, превращаясь при этом в своеобразные концентраторы синильной кислоты. Избирательно концентрируясь в опухолевых клетках, синильная кислота замедляет их рост и даже приводит к гибели, практически не повреждая здоровые клетки. Указанный механизм противоракового действия, свойственный цианогенным гликозидам, является уникальным. 
 
Тиогликозиды, или глюкозинолаты. Глюкозинолаты особенно характерны для семейства крестоцветных и встречаются у таких его представителей, как горчица, хрен, редька, редис и др. В растениях они содержатся в виде солей с щелочными металлами, чаще всего с калием. 
 
Лекарственные растения, содержащие глюкозинолаты (например, горчица сарептская), издавна применяются в медицине в качестве раздражающих и отвлекающих средств. Но, поскольку раздражающим действием обладают не нативные глюкозинолаты, а продукты их превращения, сохранность в сырье ферментов, расщепляющих эти соединения, является непременным условием для проявления специфической фармакологической активности. 
 
 
Тиогликозиды – соединения, которые содержат серу, – это комплекс веществ горчицы сарептской Brassica juncea Czern., горчицы черной Brassica nigra (L.) Koch. и некоторых других растений семейства Brassicaceae. 
  Синигрин – тиогликозид горчицы, который под действием фермента мирозиназы разлагается до аллилтиоцианата или доаллилизотиоцианата в зависимости от внешних условий. 
  Запомнить формулу синигрина Вы сможете достаточно легко, если выучите, что в начале молекулы он имеет 3 углеродных атома, которые связаны только с водородом, а затем идет углерод, от которого отходят разветвления: верхнее разветвление: =N–O–SO₃K (прочитайте на русском языке – «носок»), а нижнее: –S–C₆H₁₁O₅ (Glu = глюкоза, то есть синигрин является глюкозидом).

В водной среде при температуре 50–60^оС фермент мирозиназа, которая специфически расщепляет синигрин, переводит его валлилизотиоцианат, формула которого начинается с S=C=N–. Это летучий компонент горчичного эфирного масла. Именно аллилизотиоцианат проникает сквозь поры в наш организм, когда мы пользуемся горчичниками, и именно он оказываетантибиотическое действие. 
  При хранении на холоде мирозиназа расщепляет синигрин до аллилтиоцианата (догадались, что это изомер аллилизотиоцианата?), который имеет ту же молекулярную формулу, что и аллилизотиоцианат, но отличается от него местом расположения S=C=N– группы. В аллилтиоцианате –S–C=N завершает формулу. Аллилтиоцианат – нелетучий компонент и не может легко проникать сквозь поры кожи человека.

  Гликозиды широко распространены  в растениях. Гликозиды - горькие на вкус вещества. Это соединения, молекула которых состоит из углеводной (гликон) и неуглеводной (агликон) частей, связанных между собой атомом кислорода. Они большей частью ядовиты. Гликозиды делятся на шесть групп, принадлежность к той или иной группе зависит от химической природы агликона. 
 
  Сердечные гликозиды стимулируют деятельность сердечной мышцы. В медицине применяются сердечные гликозиды наперстянки - дигитоксин, гитоксин и гиталин. Гликозиды из семян растения - строфантины, нашедшие применение в кардиологии, использовались африканскими племенами как яды для стрел. 
 
  Сапонины содержатся во многих растениях, в том числе в солодке, женьшене (тритерпеновые сапонины), коре мыльного дерева, в гвоздичных и розоцветных. Сапонины разделяются на две группы: стероидные и тритерпеновые сапонины. Из стероидных сапонинов растений в медицинской промышленности получают стероидные гормоны. К группе стероидных гормонов принадлежат половые гормоны и гормоны надпочечников. Стероидные сапонины используются в онкопротекторных и антиоксидантных добавках. Если эти соединения попадают в организм вместе с пищей через рот, то они безвредны. Однако они очень ядовиты, если попадают непосредственно в кровь. Обладают раздражающим, едким вкусом. Попадая на слизистую носа, вызывают чихание, могут вызвать образование гематом. Являются смертельным ядом для рыб и насекомых. 
 
  Антрагликозиды - это вещества, которые в препаратах проявляют себя по-разному, их действие зависит от того, применяется ли растение в свежем виде или оно высушено. Антрагликозиды во время сушки растений окисляются, что и определяет их свойства. Например, свежая кора крушины - это рвотное, а высушенная и хранившаяся в течение года применяется как слабительное.  
 
  Горькие гликозиды (горечи) имеют очень горький вкус. Еще одно их название - иридоиды. Они толком не изучены, но традиционно применяются для улучшения аппетита и стимуляции пищеварения. В последние годы выявлены и другие свойства веществ этой группы. Некоторые из них проявляют гормональную активность (агнузид), другие являются мочегонными средствами (катальпозид, аукубин), третьи обладают седативным и транквилизирующим действием (валепотриаты), четвертые ранозаживляющим (гарпагид), противоопухолевым (асперулозид), гипотензивным, коронарорасширяющим, спазмолитическим, антиаритмическим (олеуропеин), некоторые действуют как антибиотики (аукубин, плюмери-цин, генциопикрозид) и др. 
 
  Цианогенные гликозиды чаще всего встречаются в семенах и косточках сливовых, содержатся в горьком миндале, сорго, сое, бамбуке (молодые побеги бамбука ядовиты), льняном семени и стеблях и пр. При расщеплении цианогенных гликозидов образуется синильная кислота, которая является одним из самых сильных метаболических ядов. Ядовитая синильная кислота активна только в свободном виде. Она может высвобождаться при длительном хранении препарата. В медицине находит применение весь комплекс веществ, выделяемый при промышленной переработке цианогенных гликозидов. Применяются в противоопухолевых препаратах, так как переродившиеся клетки избирательно накапливают в себе этот вид гликозидов, обладая способностью их расщеплять. Выделяющаяся синильная кислота разрушает раковые клетки или замедляет их рост. При этом, однако, вероятны побочные эффекты — дерматит, гастроэнтерит. 
 
  Если в результате приема препаратов, содержащих цианогенные гликозиды, в организме накопились цианиды, то они могут останавливать клеточное дыхание, подавлять деятельность ферментов. Вряд ли прием таких препаратов приведет к смертельному исходу, но могут возникнуть так называемые подострые признаки отравления: чувство тяжести в груди, тошнота, рвота, головокружение, беспокойство, головная боль, недержание мочи, учащенный, слабый пульс с перебоями. 
 
  Тиогликозиды (глюкозинолаты) содержатся в растениях семейства крестоцветных (горчица, хрен, редька, редис, репа и др.). В эту группу входят синигрин из семян черной горчицы и корней хрена, синальбин из семян белой горчицы и глюкотропеолин из садовой настурции. При распаде этих соединений образуются вещества, которые проявляют раздражающее и отвлекающее действие. Это действие, однако, будет иметь место только в присутствии особых ферментов. Если такие ферменты не сохранились в продукте, то требуемого эффекта не будет. 
 
  К гликозидам относят также природные соединения, называемые терпеноидами. Некоторые из них образуют витамины и провитамины, некоторые входят в состав эфирных масел как основной компонент.

Гликозиды (от греч. glykys-сладкий и eidos-вид), соед., в которых остаток циклич. формы моно- или олигосахарида(гликозильный, или углеводный, остаток) связан с др. органическим остатком (агликоном) через гетероатом; соотв. различают О-, N-, S-гликозиды и др. Связь между гликозильным остатком и агликоном наз. гликозидной.

При образовании гликозидов возникает новый асимметрич. гликозидный центр. Его конфигурацию обозначают  или  в зависимости от того, совпадает она или нет с конфигурацией того углеродного атома моносахарида. который определяет принадлежность последнего к D- или L-ряду. Напр., в изомерных метил-О-глюкопиранозидах конфигурация  отражается ф-лой I, конфигурация  -ф-лой II:

По размеру цикла углеводного  остатка гликозиды делят на фуранозиды (5-членные), пиранозиды (6-) и септанозиды. (7-); по числу моносахаридных остатков в углеводной части молекулы - на моноозиды, биозиды, триозиды и олигозиды (соотв. производные моно-, ди-, три- и олигосахаридов).

Присоединение гликозильного остатка к агликону (гликозилирование) повышает гидрофильность соединения, что играет важную роль в метаболизме. Мн. углеводные остатки, особенно олигосахаридные, выполняют ф-ции специфич. маркеров пов-стей клеток и биополимеров. обусловливающих их узнавание др. клетками.

К О-гликозидам в широком  смысле слова относят не только гликозиды  с неуглеводными агликонами, но и внутр. ангидриды Сахаров (внутр. гликозиды), олиго- и полисахариды. О-гликозиды-малолетучие кристаллич. или аморфные вещества. гликозиды низших спиртов легко раств. в воде, спиртах, не раств. в малополярных орг. растворителях. Растворимость гликозиды со сложными агликонами в значит. мере определяется хим. особенностями последнего: соед. с полярными агликонами (напр., гликозиды полиолов) раств. в воде, соед. с крупными гидрофобными агликонами не раств. в воде и малополярных растворителях. Для олигозидов с большими малополярными агликонами (напр.,сапонины. характерны пенообразующие свойства.

гликозиды не обладают хим. свойствами восстанавливающих Сахаров, обусловленными карбонильной группой, не подвержены мутаротации. Они легко ацилируются ангидридами и галоген-ангидридами кислот в пиридине с образованием сложных эфиров. алкилируются типичными алкилирующими агентами в сильнощелочных средах, образуют циклич. ацетали и кетали при конденсации с карбонильными соед., окисляются периодатами с расщеплением связей С—С, подвергаются кислотному гидролизу, алкоголизу. формолизу с расщеплением гликозидной связи. Скорость гидролиза в наибольшей степени зависит от размера цикла: фуранозиды гидролизуются на два порядка быстрее пиранозидов. Механизм гидролиза м. б. представлен след. схемой (знак ~ означает, что молекула гликозида может иметь   или  конфигурацию):

Скорость ферментативного  гидролиза, который осуществляется под действием гликозидгидролаз, зависит от структуры агликона.

Гликозиды с алифатич. и алициклич. агликонами устойчивы к действию растворов щелочей. с ароматич. и некоторыми гетероциклич. агликонами - неустойчивы. Так, щелочное расщепление  D-глюкопиранозидов с ароматич. агликоном дает 1,6-ангидроглюкозу (левоглюкозан), что является препаративным методом синтеза последней.

Методы синтеза гликозиды  основаны на нуклеоф. замещении при гликозидном центре восстанавливающих Сахаров и их производных. Кислотный алкоголиз Сахаров в избытке спирта приводит к смеси четырех изомерных гликозиды (   и  пиранозидов,   и  фуранозидов), где в состоянии равновесия преобладают пиранозиды. Конкретный состав смеси зависит от конфигурации углевода. Для стерео- и региоселективного синтеза гликозиды с определенной конфигурацией гликозидного центра и размером цикла применяют гликозилирование агликонов производными углеводов с активированным гликозидным центром и полностью защищенными спиртовыми гидроксилами.

В кач-ве гликозилирующих агентов чаще всего используют: ацилгликозилгалогениды (напр., ф-лы III), бензилгликозилгалогениды, 5-членные циклич. ортоэфиры (напр., IV), производные пирувонитрила (напр., V), оксазолиновые производные (напр., VI).

Для синтеза арил-О-гликозидов применяют также сплавление полных ацетатов восстанавливающих сахаров с феноламив присутствии сильнокислых катализаторов (метод Гельфериха). Прир. О-гликозиды выделяют главным образом из растений.

К природным О-гликозидам относятся сапонины, гликозиды сердечные, флавоноидные коферменты (напр., рутин),гликолипиды. гликопротеины. некоторые антибиотики.

Хим. свойства N-гликозидов сильно зависят от характера заместителей при атоме N. Алифатич. и ароматич. N-гликозиды, содержащие при N атом водорода, подвергаются мутаротации (подобно восстанавливающим сахарам) вследствие таутомерного превращения в форму шиффовых оснований, например:

Они легко подвергаются кислотному и щелочному гидролизу.

N-Гликозиламиды, в т.ч. N-гликозилмочевины, и соед., в которых гликозидный атом N включен в амидную структуру, не склонны к мутаротации и по устойчивости к гидролизу сходны с О-гликозиды Алифатич. и ароматич. гликозиды, в которых гликозидный атом N обладает достаточно высокой основностью, подвергаются перегруппировке в 1-амино-1-дезоксикетозы (Амадори перегруппировка).

Алифатич. и ароматич. N-гликозиды получают конденсацией восстанавливающих Сахаров с аминами; N-гликозиламиды и гликопептиды - восстановлением гликозилазидов с послед. N-ацилированием; нуклеозиды и их структурные аналоги-N-гликозилированием азотсодержащих гетероциклич. соединений ацилгликозилгалогенидами и их аналогами.