Связь ги-попролактинемии с различными формами гормональной недостаточности яичников

Гипопролактинемия

Исследования

В экспериментальных исследованиях  показано, что полная блокада выработки  пролактина у самок крыс на фоне применения

бромокриптина - агониста дофамина, сопровождается значительным снижением секреции прогестерона и уменьшением фертиль-ности животных (Dohler К. D., WuttkeW.. 1974). Применение бромокриптина у здоровых женщин с нормальным менструальным циклом также вызывает подавление синтеза прогестерона, коррелирующее с дозой бромокриптина (Del Pozo Е. et al., 1975). Введение бромокриптина экспериментальным животным в постимп-лантационном периоде вызывает регрессию желтого тела. В то же время инкубация клеток желтого тела на 21-24 дни после ш,плантации с пролактином приводит к увеличении концентрации прогестерона (Murphy B.D. et al., 1993).

Целью диссертационной работы явилось изучение связи ги-попролактинемии с различными формами гормональной недостаточности яичников.

Задачи исследования состояли в следующем: 1. Изучение особенностей секреции гонадотропинов у больных  с гипопролактинешей.

2. Изучение содержания  эстрадиола и прогестерона в крови женщин с гипопролактинемией.

3. Изучение реакции лактотрофов гипофиза на рецепторный антагонист дофамина - метоклопрамид у больных с нормогонадо-тропной недостаточностью яичников.

4. Изучение реакции лактотрофов гипофиза у больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников на метоклопрамид.

Научная новизна и теоретическое  значение работы.

Установлено значение гипопролактинемии в патогенезе различных форм гормональной недостаточности яичников. Показано, что функциональная гипопролактинемия обусловлена усилением дофаминергического торможения лактотропной функции гипофиза.

 
 
Ig членом суперсемейство 1 ( IGSF1 ) дефицит был недавно обнаружен в качестве нового Х-хромосомой причины центральной гипотиреоза ( ЦВЗ ) и макро- orchidism . Однако, клинические и биохимические данные о росте, половой зрелости , и метаболического исхода , а также особенностей женщин-носителей , не хватает.

Цель:

Наша цель заключалась  в изучении клинические и биохимические  характеристики, связанные с дефицитом IGSF1 у обоих полов .

Методы:

Все пациенты ( п = 42 , 24 мужчин) из 10 семей , рассмотренных в университетских клиниках Лейдене , Амстердаме , Кембридж, и Милан были включены в этом случае серии . Подробные клинические данные были собраны с идентичным протоколом , и биохимические Измерения проводились в центральной лаборатории .

Результаты:

Пациентов мужского пола (в  возрасте 0-87 лет , 17 случаев индексов и 7 из семейных исследований ) показал СеН (100%) , hypoprolactinemia (п = 16 , 67%) , и переходные частичное дефицит GH ( п = 3 , 13%) . Пубертатного продукция тестостерона было отложено , так как были всплеск роста и лобковых развитие волос . Тем не менее, рост яичек начал в нормальном возрасте и достиг размера макро- орхидеи во всех оцениваемых взрослых. Индекс массы тела , процент жира и окружность талии , как правило, быть повышен . Метаболический синдром присутствовал в 4 из 5 пациентов старше 55 лет . Гетерозиготные женские носители (возраст 32-80 лет) показал СеН в 6 из 18 случаев (33%) , hypoprolactinemia в 2 ( 11% ) , а дефицит GH ни в одном . Как у мужчин , индекс массы тела, процент жира и окружность талии были относительно высокими , и метаболический синдром присутствовал в 3 случаях .

 

Критерии диагностики

Точный мониторинг и оценка гиперпролактинемии , вызванной ксенобиотиками настоятельно рекомендуется. Типичные антипсихотические препараты и некоторые из атипичных агентов ( амисульприд , рисперидон , палиперидона ) , а также некоторые антидепрессанты , гипотензивные средства и прокинетики , являются наиболее важными группами , вызывающие гиперпролактинемию . В гиперпролактинемией эффекты коррелируют с их сродства к допамина D2-рецепторов , их гематоэнцефалического барьера и проникновения , неявно , запрашиваемой дозы для адекватного размещения церебральных рецепторов D2 . Следовательно, интеграция имеющихся фармакокинетических и фармакодинамических данных поддерживает идею терапевтического перехода на не- гиперпролактинемией агентов (особенно арипипразола ) или их объединения , для оптимального управления антипсихотических -индуцированной гиперпролактинемией . Возможные альтернативные стратегии для противодействия ксенобиотиков - индуцированные гиперпролактинемию также упоминаются .

 

Гипопролактинемия

Торможение секреции пролактина дофамином очень редко бывает причиной падения концентрации

пролактина ниже уровня чувствительности РИА или ИФА. Отсутствие или резкое снижение секреции

пролактина характерно для синдрома Шихана (послеродового инфаркта гипофиза) и для изолированного

дефицита гонадотропных гормонов. У здоровых мужчин-добровольцев падение уровня пролактина в

сыворотке после введения бромокриптина привело к угнетению сперматогенеза и к снижению базальной и

стимулируемой ЛГ и ФСГ секреции тестостерона. По-видимому, для поддержания нормальной функции яичек

в крови должна сохраняться некоторая минимальная концентрация пролактина.

X. Синдром Шихана (послеродовой  инфаркт гипофиза) возникает, когда  роды осложняются массивным

кровотечением с артериальной гипотонией. Во время беременности размеры гипофиза увеличиваются, но

кровоснабжение его не усиливается. Если послеродовое кровотечение вызывает артериальную гипотонию,

гипофизарный кровоток резко падает и развиваются гипоксия и некроз гипофиза. В результате может быть

поражен весь аденогипофиз (гипопитуитаризм), но чаще всего повреждаются именно лактотропные клетки.

Из-за отсутствия пролактина становится невозможным грудное  вскармливание.

XI. У подростков с конституциональной  задержкой полового развития  иизолированным дефицитом

гонадотропных гормонов гормональные нарушения весьма сходны, но в первом случае половое развитие

постепенно нормализуется без лечения, а во втором случае требуется заместительная гормональная терапия.

Чтобы различить эти состояния, проводят стимуляционные пробы с тиролиберином или хлорпромазином. Для

изолированного дефицита гонадотропных гормоновхарактерны низкий базальный уровень пролактина в

сыворотке и отсутствие реакции на тиролиберин и хлорпромазин. При конституциональной задержке полового

развития секреторная реакция лактотропных клеток на тиролиберин ихлорпромазин не нарушена. При

конституциональной задержке полового развития медикаментозное лечение не требуется: необходимо

объяснить подростку и его родственникам, что это преходящее состояние и вариант нормы, и заверить их в

том, что половое созревание обязательно завершится нормально. При изолированном дефиците

гонадотропных гормонов лечение необходимо. Его начинают как можно раньше, чтобы избавить подростка

от переживаний, связанных с несоответствием полового развития паспортному возрасту.

Материалы и методы

 

животные

 

Использование животных в  соответствии с нашей опытно-конструкторских  был одобрен уходу и использованию  животных комитета Института биологии Государственного университета Рио-де -Жанейро ( CEA/186/2007 ) на . Его анализ основан на принципах , принятых и обнародованных бразильского закона ( Закон № . 11.794/2008 ) , касающихся выращивания и использования животных в педагогической и научной деятельности в Бразилии [ 21 ] . Крысы линии Вистар держали в контролируемой температурой гостиничном (25 ± 1 ° С ) с искусственными темно- светло- циклов ( огни на 7:00 ч, погаснет 19:00 ч ) . 3 -месячных , девственные самок крыс в клетке с самцов крыс в соотношении 3:1. После спаривания каждая самка была помещена в индивидуальную клетку со свободным доступом к воде и пище до доставки.

 

 

#

Пролактин торможение в период лактации обработкой бромокриптина

 

После рождения , 24 кормящих крыс были рандомизированы в одну из следующих групп : бромокриптин ( БРО , п = 12) - плотины , обработанные 1 мг bromoergocriptine ( BRO ; Novartis , ИП , Бразилия) , два раза в день , подкожно, за последние 3 дня лактации и контроля (С, п = 12) - плотины получил , подкожно, лечение солевой за то же время [ 17 ] .

 

В обеих экспериментальных  моделях , 2 рандомизированных , мужчины отлученных от матери детеныша были отобраны из каждого помета и последовал в ходе экспериментального периода , до 90-х и 180-й дни , когда они были убиты . Число животных , анализируемых в нашем исследовании был 12 на группу из 12 разных пометов за период.

 

БРО и С потомство получил  после отъема (21 день) стандартный  лабораторный диету ( Nuvilab , Nuvital , PR , Бразилия ) , содержащий 22 % белка, 66 % углеводов и 11% липидов . Массы тела ( БМ ) оценивали каждые 4 дня после отъема , пока они не были 90 или 180 дней , когда потомство были убиты быстрого обезглавливания , без предварительного обезболивания (процедура необходимой , потому что анестезия может повлиять гормон и липидный обмен , который был утвержден в соответствии с наблюдение за бразильского закона) для сбора крови , массы висцерального жира , и почки . Образцы крови центрифугировали , чтобы получить сыворотку, и держали при температуре от -20 ° С до анализа.

 

 

#

Центральный оценку ожирение

 

В день убийства массы висцерального  жира , вырезали ( брыжеечных , придатка , и забрюшинного белой жировой ткани) и сразу же взвешивают для оценки центрального ожирения [22].

 

 

#

Обработка тканей и клубочковой  склероз

 

Левые почки тщательно  расчленены. Почки в продольном направлении  разделена на две половины и размещены  на поверхности разреза . Затем одну половину почки разрезали на нескольких вертикальных последовательных фрагментов , размещенных в фиксаторе ( свежеприготовленный 4% вес / объем формальдегида в 0,1 моль / л фосфатного буфера , рН 7,2 ) в течение 48 ч при комнатной температуре , встроенный в Paraplast плюс (Sigma химическая компания , Сент-Луис , Миссури , США) , срезы толщиной 4 мм, и окрашивали PAS ( Периодическая кислота Шиффа ) и Picro Сириус Красного . Изображения были получены с помощью оптической микроскопии ( Leica модель DMRBE , Wetzlar , Германия).

 

 

#

Почечная анализ функции

 

Взрослый потомство держали  в метаболические клетки в течение 24 ч для сбора мочи и измерения  протеинурия 1 день до убийства . 24- ч Объем мочевого позволило нам рассчитать мочеотделение .

 

Индекс массы почки  была определена по следующей формуле : почек ( грамм) / BM ( грамм) .

 

Концентрация протеинурия  была измерена после центрифугирования  мочи с помощью пирогаллол красный  метода. Белок в образце реагирует  с пирогаллол красный и молибдата в кислых условиях , образуя цветной комплекс количественно спектрофотометрически ( A15 BioSystems автоматический анализатор , Барселона, Испания) . Сыворотка натрия и уровни калия были оценены с ионселективного метода (AVL 9180 анализатор электролитов , Нью-Йорк , США) с использованием коммерческого набора ( SnapPack , Roche , Германия ) . Сыворотки и мочевой креатинина уровни были определены со щелочным методом пикрата ( Labset комплекте , Labtest Diagnostica ) .

 

Клиренс креатинина рассчитывали как мочевого креатинина (в мг на дл) × мочеотделение ( мл на мин) / креатинин сыворотки ( мг на дл ) и корректируется в БМ ( г). Результаты выражены как μl/min/100 г BM.

 

 

#

статистический анализ

 

Данные представлены в  виде средств ± S.E.M. Двусторонняя ANOVA и Ньюман - Keuls множественные сравнения тест были использованы для анализа эволюции BM . Т -тесты непарных Студенческие были использованы для других экспериментальных наблюдений , с множеством уровне значимости при р <0,05 .

 

 

#

#

Результаты

 

Во время лечение матери BRO щенки оказали значительное усиление нижней части тела веса (день 20 : С = 53,1 ± 1,1 г × БРО = 50,0 ± 0,7 г и 21 день : С = 55,5 ± 1,3 г × БРО = 51,2 ± 0,6 г, р < 0,05). Массы тела потомства , чьи матери были БРО обращению за последние 3 дней лактации не была выше , чем в контрольной изо дня 133 до 180 дней , достигая около 10% избыточного веса (С = 397,4 ± 8,9 против БРО = 438,2 ± 20,8 ; [ Рис . 1]). В 90 и 180 дней ,БРО группа имела более высокое количество массы висцерального жира (90 дней C = 6,8 ± 0,4 против БРО = 10,7 ± 0,8 ; 180 дней C = 14,7 ± 2,8 против БРО = 33,3 ± 2,6 , р <0,05).

 

 

 Увеличить использующих материалы  Агентства Изображение Рис. 1 Масса  тела от отъема ( 21 дней) до взрослого ( 180 дней) потомства , чьи матери были бромокриптин крыс, получавших ( БРО ) или контрольных крыс ( C ) в период лактации . Данные выражали как средство ± SEM. * р <0,05 , N = 12 потомство / группа .

Абсолютные и относительные  почек веса ( почечная вес / BM ) в 90 и 180 дней , представлены в [ рис. 2]. В 90 и 180 дней ,БРО группа имели более низкий относительный почечной вес ( -9,2 и -15,7 %, соответственно; [ . Рис 2b , д. ] ) . В 180 дней ,БРО группа представила более высокие протеинурия (С = 11,70 ± 0,96 мг/24 ч против БРО = 15,97 ± 1,56 мг/24 ч , 37 %-ное увеличение , р <0,05 ; [ Рис 3б . ] ) .

 

 

 Увеличить использующих материалы  Агентства Изображение Рис. 2 Абсолютная и относительная масса почек  потомства на 90 ( а, б) и 180 дней (в, г ) , чьи матери были бромокриптин обработанных крыс ( BRO ) или контрольных крыс ( C ) в период лактации . Данные выражали как средство ± SEM. * р <0,05 , N = 12 потомство / группа . 

Увеличить использующих материалы  Агентства Изображение Рис. 3 Протеинурия  потомства на 90 (а) и 180 дней ( б) , чьи матери были бромокриптин обработанных крыс ( BRO ) или контрольных крыс ( C ) в период лактации . Данные выражали как средство ± SEM. * р <0,05 , N = 12 потомство / группа .

Братан животные имели  более низкий клиренс креатинина как на 90 ( С = 437,5 ± 48,5 против БРО = 298,2 ± 33,3 мл/мин/100 г; BW = -32% ; [ . Рис 4а ] ) и 180 дней (С = 466,6 ± 63,0 против BRO = 324,8 ± 18,0 мл/мин/100 г BW = -30% ; [ . Рис 4б ] ) , в то время как уровень креатинина был выше только в 180 дней (с = 0,51 ± 0,02 против БРО = 0,61 ± 0,04 мг / дл , +20 % ; [ . Рис 4d ] ) . Концентрация сывороточного калия был выше на 90 ° (С = 5,43 ± 0,24 против BRO = 6,45 ± 0,40 мг-экв / л, +19 % ; [ . Фиг.5С ]) и 180 дней (С = 4,0 ± 0,3 в сравнении BRO = 5,1 ± 0,3 мг-экв / л, +29% ; [ . рис 5d ] ) , но концентрация в сыворотке натрия не изменился в любом возрасте.

 

 

 Увеличить использующих материалы  Агентства Изображение Рис. 4 Клиренс креатинина и сывороточного креатинина потомства на 90 ( а, с) и 180 дней (б, г ) , чьи матери были бромокриптин обработанных крыс ( BRO ) или контрольных крыс ( C ) в период лактации . Данные выражали как средство ± SEM. * р <0,05 , N = 12 потомство / группа . 

Увеличить использующих материалы  Агентства Изображение Рис. 5 натрия ( A, B) и калий (в, г ) в сыворотке крови уровни потомства на 90 и 180 дней , чьи матери были бромокриптин крыс, получавших ( БРО ) или контрольных крыс ( C ) в период лактации . Данные выражали как средство ± SEM. * р <0,05 , N = 12 потомство / группа .

Морфологические изменения  в почках приведены в [ рис. 6]. Мы наблюдали гломерулосклероз и перитубулярных фиброз в BRO группы ( [ Рис. 6а , с] ) .

 

 

 Увеличить использующих материалы  Агентства Изображение Рис. 6 гломерулосклероз потомков на 180 дней , чьи матери были бромокриптин крыс, получавших ( БРО ) или контрольных крыс ( C ) в период лактации . Гломерулосклероз и перитубулярных фиброз показаны в и с. Стрелки показали те же патологические изменения .