Патогенетические аспекты острого диффузного гломерулонефрита

Патогенетические аспекты  острого диффузного гломерулонефрита.

Острый диффузный гломерулонефрит – острое иммуновоспалительное заболевание почек с первоначальным преимущественным поражением клубочков, вовлечением в патологический канальцев и межуточной ткани.  
ОГЛ клинически проявляется почечными и внепочечными симптомами.

Гломерулонефрит можно рассматривать как своеобразную мембранную патологию.

Антитела, образующиеся против находящегося в организме стрептококка, взаимодействуют не только с ним, но и с белками базальных мембран  клубочков, имеющих сходные со стрептококком  антигены. Это обуславливает повреждение  белков и других компонентов мембран, которые после подобных изменений  сами становятсяаутоантигенами. Помимо указанного, существуют еще два других механизма, приводящих к образованию почечныхаутоантигенов. Один из них состоит в прямом воздействии токсинов стрептококка на базальные мембраны, другой - в воздействии на почки иммунных комплексов, образующихся в крови вследствие связывания антител с внепочечными и внеклубочковыми (в том числе и со стрептококковыми) антигенами. Эти иммунные комплексы, вначале циркулирующие в крови, затем осаждаются и фиксируются на базальных мембранах клубочковых капилляров, либо в мезангии. Преципитация иммунных комплексов вызывает нарушения микроциркуляции с развитием микротромбозов и микронекрозов в структурах клубочка. Полагают, что в формировании циркулирующих иммунных комплексов принимают участие компоненты комплемента C3. Образующиеся в почках аутоантигены (в результате повреждающего воздействия токсинов стрептококка, антистрептококковых антител и иммунных комплексов на базальные мембраны), в свою очередь, обусловливают выработку нефроцитотоксических аутоантител, которые потенцируют и расширяют масштаб повреждения почечной ткани, делая его диффузным.

Важным фактором, способствующим периодическому обострению процесса, является воздействие неспецифических  разрешающих агентов (охлаждения, не стрептококковой инфекции, различных  интоксикаций).

В пользу аутоаллергического патогенеза острого диффузного гломерулонефрита свидетельствуют:

- его развитие в среднем через 14-16 дней после перенесенной стрептококковой инфекции (время, необходимое для продукции антител, комплексирования их с антигенами и воздействия комплексов на базальные мембраны);

- обнаружение в крови нефроцитотоксических аутоантител;

- возникновение или обострение болезни по механизму аллергических реакций 2-го типа;

- обнаружение при иммунофлюоресцентной микроскопии в капиллярах клубочков и мезангии отложений комплексов «иммуноглобулины + антигены + комплемент C3»;

- возможность моделирования в эксперименте острого диффузного гломерулонефрита посредством инъекции животным нефроцитотоксической сыворотки, полученной после введения эмульсии ткани почки утки (других птиц либо других животных) крысам или кроликам (модели Мазуги и Линдемана).

В патогенезе острого диффузного гломерулонефрита важную роль играет также нарушение почечной гемодинамики, микроциркуляции и реологических свойств крови. Повышение внутрисосудистой свертываемости в клубочковых капиллярах, агрегация в них тромбоцитов и выпадение фибрина приводит к обтурации их просвета. Кроме того, фибрин откладывается по ходу базальных мембран, в мезангии и реже в полости капсулы клубочков. Не исключено участие клеточных механизмов иммунитета (в частности, В- и Т-лимфоцитов) в генезе гломерулонефрита, что подтверждается возможностью его развития у здорового кролика путем введения ему в кровь лимфоцитов крови животного, страдающего гломерулонефритом.

Эпидемиология: 
Острый диффузный гломерулонефрит наблюдается значительно реже хронического гломерулонефрита (1-2 случая ОГН на 1000 хронического гломерулонефрита).   
 
Выделяют:

-первичный гломерулонефрит

-идиопатический

-вторичный гломерулонефрит

Первичный гломерулонефрит – ГЛН, который не обусловлен системными заболеваниями.  
Вторичный – гломерулонефрит, как проявление системного заболевания (СКВ, геморрагический васкулит, инфекционный эндокардит и др.) 
Идиопатический - называют гломерулонефрит, возникающий по неизвестным причинам; в большинстве случаях это то же самое,  что и первичный нефрит.  
По течению:  
1. Острый - гломерулонефрит давностью не более нескольких недель. 
2. Подострый – от нескольких недель до нескольких месяцев 
3. Хронический - когда давность нефрита приближается к году.  
По объему поражения клубочков:  
1. Очаговый - менее 50 пораженных клубочков. 
2. Диффузный более 50%.  
Поражение называют сегментарным, если оно захватывает лишь часть клубочка, и тотальным, если оно захватывает его целиком. 
По морфологии:  
1. Пролиферативный - при котором увеличивается число клеток в клубочке. 
1.1. Пролиферативный эндокапилярный - увеличено число эндотелиальных и мезангиальных клеток.  
1.2. Пролиферативный экзокапилярный - увеличено число париетального  эпителия.   
Пролиферирующие клетки париетального эпителия вместе с макрофагами образуют характерные дугообразные утолщения капсулы клубочка – полулуния. Гломерулонефрит с полулуниями приводит к почечной недостаточности в течение нескольких месяцев

Дефиниции. В настоящее время в зарубежной литературе и МКБ -10 используется термин  острый нефритический синдром (ОНС). ОНС характеризующихся  развитием синдрома острого воспаления клубочков, а в самых тяжелых случаях - острой почечной недостаточности и включает ряд вариантов гломерулонефрита, отличающихся друг от друга определенными патогенетическими особенностями.  
Обычно ОНС отождествляют с острым диффузным гломерулонефритом.

ЭТИОЛОГИЯ

Основным этиологическим фактором острого гломерулонефрита является перенесенная стрептококковая инфекция (ангины,  фарингит, обострение хронического тонзиллита, скарлатина, рожистое воспаление кожи). Чаще всего острый гломерулонефрит вызывается 12 и 49 штаммами b –гемолитического стрептококка группы А (постстрептококковый гломерулонефрит).  
Наиболее достоверно о стрептококковой природе  ОГН свидетельствует повышение титров антител к различным токсическим субстанциям стрептококков: стрептолизину–О, стрептококковой гиалуронидазе , анти-ДНКазе В , увеличение циркулирующих иммунных комплексов , содержащих стрептококковые антигены. В тоже время ревматизм вызывается другими штаммами стрептококка и как результат почти никогда не встречается сочетание ОГН и ревматизма.   
Другими возможными этиологическими факторами могут быть вирус гепатита (вызывает преимущественно мембранозный нефрит), вирус краснухи, инфекционный мононуклеоза, герпеса, аденовирусы, в некоторых случаях острый гломерулонефрит может развиваться после перенесенной стафилококковой или пневмококковой инфекции ( непостстрептококовый гломерулонефрит)

Острые гломерулонефриты, вызванные различными видами инфекции, называются инфекционно-иммунными. 
Возможно также развитие гломерулонефрита вследствие других неинфекционных причин. Эти варианты составляют группу неинфекционно- иммунных гломерулонефритов. Они встречаются  
- после введения (особенно повторного) вакцин, сывороток,  
- вследствие индивидуальной непереносимости и гиперчувствительности к определенным лекарственным и химическим веществам, пыльце растений яду насекомых,  
- алкогольная интоксикация.  
Кроме этиологических факторов, важную роль в развитие ОГН играет генетическая предрасположенность. Показано, что имеется ассоциативная связь ОГН  с антигенами гистосовместимости HLA A26 и комбинация антигенов А 2 – В18, значительно повышало риск развития ОГН.

Патогенез

Острый гломерулонефрит является иммуновоспалительным заболеванием. Различают следующие патогенетические варианты острых гломерулонефритов: 
- иммунокомплексный 
- малоиммунный( пауцииммунный) 
- обусловленный появлением антител к гломерулярной мембране 
- антительный обусловленный антигенной мимикрией

Иммунокомплексный гломерулонефрит.  
Патогенез гломерулонефрита складывается из трех этапов: 
1) иммунное повреждение  
2) гиперкоагуляция  
3) воспаление. 
К иммунокомплексному гломерулонефриту относится идиопатический гломерулонефрит, постинфекционный гломерулонефрит (в первую очередь постстрептококковый), нефрит при системной красной волчанке, вирусном гепатите В, гломерулонефрит при сывороточной болезни, при геморрагическом васкулите.  
Наиболее часто иммунные комплексы откладываются под эпителием на базальной мембране.  
Существуют три основных механизма образование этих отложений: 
1) циркулирующие аутоантитела связываются с антигенами, представляющими собой нормальные компоненты клубочка,  
2)циркулирующие антигены осаждаются в клубочке, где с ними связываются циркулирующие антитела (местное образование иммунных комплексов); 
3) циркулирующие иммунные комплексы осаждаются в клубочке.  
Причиной образования нефритогенных  аутоантител нередко становится антиген, попадающий в организм при инфекции или другим путем.  
Во- первых, антиген может быть похож на собственные антигены клубочка и стимулировать образование антител, перекрестно реагирующих с этими антигенами.  
Во- вторых, он может менять экспрессию молекул HLA класса 2 таким образом, что на поверхности мезангиальных клеток появляются антигены, ранее скрытые от лимфоцитов; эти антигены воспринимаются иммунной системой как чужеродные, и к ним вырабатываются антитела.  
В- третьих, чужеродный антиген может вызвать поликлональную  активацию В- лимфоцитов, в том числе тех которые вырабатывают нефритогенные антитела.  
Клинические и морфологические проявления болезни в наибольшей степени определяются локализацией отложения иммунных комплексов. Эта локализация, в свою очередь зависит от следующих факторов: размер, заряд, валентность и концентрация антигена, скорость и прочность его связывания с антителом, скорость их удаленияи состояние местной гемодинамики. Отрицательно заряженные антигены отталкиваются от базальной мембраны, которая заряжена отрицательно, и откладываются на её внутренней стороне( субэндотелиально) и в мезангии. Положительно заряженные антигены легко проникают в базальную мембрану, откладываясь на её наружной стороне(субэпителиально) или внутри её. Субэндотелиальные иммунные комплексы вызывают острую воспалительную реакцию. Это обусловлено тем, что отсюда компоненты комплемента и другие медиаторы воспаления легко проникают в кровоток, привлекая лейкоциты и тромбоциты. Клиническим проявления этой реакции служит нефрипритический синдром. При мезангиальном отложении комплексов воспалительная реакция выражена слабее. Субэпителиальные иммунные комплексы резко увеличивают проницаемость клубочкового фильтра для белков, что проявляется нефротическим синдромом. 
В формировании воспаления при остром гломерулонефрит большая роль принадлежит как гуморальным факторам ( фрагменты комплемента, мембраноатакующий комплекс, цитокины ИЛ-1 фактор некроза опухоли, ИЛ-6, ИЛ-8 , тромбоцитарный фактор роста и др., эйкозамиды, лейкотриены) которые повреждают базальную мембрану клубочков, так и клеточным факторам : нейтрофилам, тромбоцитам моноцитам, макрофагом, Т-лимфоцитам.. Эти клетки являются источником многочисленных веществ вызывающих повреждение почек( лизосомальные протеолитические ферменты, свободных радикалы кислорода, продукция прокоагуляционных факторов, факторов активации тромбоцитов) 
Иммунокомплексное повреждение клубочков при ГН представляет собой пример патологической защитной реакции лейкоцитов. При встрече с чужеродной частицей (например бактерией )лейкоцит захватывает ее в вакуоль (эндосому), сливаясь с лизосомой эта вакуоль образует фаговакуоль, где бактерия гибнет и переваривается под действием свободных радикалов протеолитических и других ферментов. Все эти высоко токсические вещества отделены от тканей организма и действуют только на чужеродную частицу. При аутоиммунном процессе, когда антигенами становятся собственные ткани организма или прочно связанные с ними чужеродные вещества делают фагоцитоз невозможным и токсические вещества нейтрофилов изливаются непосредственно в ткани, разрушая клетки и межклеточное вещество. Кроме того, NK-лимфоциты и цитотоксические лимфоциты связываются с клетками клубочков и убивают их с помощью специальных белков (перфоринов).  
Для воспалительных поражений характерно увеличение числа клеток в клубочке. Вначале это преимущественно лейкоциты воспалительного инфильтрата, позже под действием факторов роста( эпидермальный и тромбоцитарный факторы роста и тромбоспондин) начинают размножаться собственные клетку клубочка. Для острого нефрита характерна пролиферация  эндотелия и мезангия., которая обычно проходит через несколько недель или месяцев. 
Под влиянием иммунных комплексов и других медиаторов воспаления присходит активация тромбоцитов, выделение тромбоксана, который повышает агрегацию тромбоцитов. Активируются процессы свертывания в микроциркуляторной системе почек. Высвобождается тканевой фактор свертывания, активизируется фактор YII, 12 фактор что способствует отложению фибрина. Результатом является гиперкоагуляция микротромбозы , что приводит к микронекрозам. Получено много новых данных о роли эндотелиальных клеток в воспалении. Нормальный эндотелий обеспечивает эукоагуляционную ситуацию. Это поддерживается продукцией антитромбина III, простациклина, эндотелийзависимого релаксирующего фактора итд. При любом повреждении эндотелия, в том числе и иммунном, поверхность эндотелия приобретает прокоагуляционные свойства. Что в свою очередь поддерживает процесс локальной активации свертывающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией  
Гломерулонефрит завершается либо полным восстановлением фунции почек, либо ХПН той или иной степени. У детей острый постстрептококковый гломерулонефрит , как правило проходит бесследно, а у взрослых нередко при водит к стойкому снижению СКФ. Чтобы выздоровление было полным. Необходимо множество условий прекращение образование иммунных комплексов, прекращение выработки медиаторов воспаления и миграцией лейкоцитов в клубочек, нормализация проницаемости клубочкового фильтра, нормализация тонуса приносящих артериол, восстановление эндотелия, препятствующего адгезии тромбоцитов, рассасывание воспалительного инфельтрата и нормолизация числа собственных клеток клубочка. 
Патогенез острого иммунокомплексного  гломерулонефрита можно представить в виде следующих процессов.

Нарушение иммунологической толерантности и выработка аутоантител

реакция аутоантител с антигенами (собственными или чужеродными) в клубочке при участие комплемента, фактора хемотаксиса, лейкотриен В4, фактора ативизации тромбоцитов,цитокинов, ИЛ-8, белок хемотаксиса моноцитов

Повреждение клубочков без  участия лейкоцитов

Активация лейкоцитов и повреждение  клубочков с участием лейкоцитов

Пролиферация и инфильтрация Падение кровотока и фильтрации из-за спазма и окклюзии капилляров  клетками воспаления (почечная недостаточность)

Повреждение фильтрационного  барьера  и клеток клубочка (протеинурия, изменение мочевого осадка). При обширном повреждении эндотелия  - тромботическая микроангиопатия

Устранение первичного и вторичных повреждающих факторов Прекращение привлечение лейкоцитов

Восстановление проницаемости  и тонуса сосудов. Фагоцитоз разрушенных  лейкоцитов и других клеток в сохранившихся  нефронах,  гломерулосклероз

Повышение внутриклубочкового давления

Полное восстановление клубочков.

Использованная литература:

1. «Внутренние болезни» / Под. ред. проф. Г. И. Бурчинского. ― 4-е изд., 2000.
1. «Заболевания почек»  М.М.Шехтман. – М.: Медицина, 1980
2. «Физиология почек» А. Вандер Санкт-Петербург, 2000