Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии

ГОУ ВПО УРАЛЬСКАЯ  ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

 

ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА  ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ 

И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Курсовая работа:

 

Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии

 

 

 

Руководитель:

Д.м.н.  Коряков А.И.

 

Исполнитель:

Игонина В.Н.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Красноуфимск

2009

Внебольничная пневмония (ВП) представляет собой серьезную медико-социальную проблему здравоохранения России, так как является патологией, распространенной в разных возрастных группах населения. Сохраняется высокий уровень заболеваемости ВП, зачастую -  с осложненным и затяжным течением, обусловливающим значительную временную потерю трудоспособности и затраты на лечение. ВП характеризуется также, несмотря на очевидный прогресс в лечении, достаточно высоким уровнем смертности.

Пневмония относится  к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека. Заболеваемость внебольничной пневмонией в Европе колеблется от 2 до 15 случаев  на 1000 человек в год, в России – 3,9 случаев на 1000 человек в год среди лиц старше 18 лет. Этот показатель значительно выше у пожилых больных – 25–44 случаев на 1000 человек в год у больных старше 70 лет, и до 68–114 случаев на 1000 человек в год у пожилых больных, находящихся в домах инвалидов, домах ухода.

Современные классификации, в зависимости от условий возникновения заболевания, подразделяют пневмонии на две большие группы: внебольничные и нозокомиальные (госпитальные) пневмонии. Отдельно выделяют пневмонии у больных с тяжелыми дефектами иммунитета и аспирационные пневмонии. Такой подход обоснован различными причинными факторами пневмоний и различными подходами к выбору антибактериальной терапии.

Внебольничные пневмонии  условно можно разделить на 3 группы:

          1. Пневмонии, не требующие госпитализации. Данная группа больных – самая многочисленная, на ее долю приходится до 80% всех больных с пневмонией; эти больные имеют легкую пневмонию и могут получать терапию в амбулаторных условиях, летальность не превышает 1–5%.

2. Пневмонии, требующие госпитализации больных в стационар. Эта группа составляет около 20% всех пневмоний, больные пневмонией имеют фоновые хронические заболевания и выраженные клинические симптомы, риск летальности госпитализированных больных достигает 12%.

3. Пневмонии, требующие госпитализации больных в отделения интенсивной терапии. Такие пациенты определяются как больные с тяжелой внебольничной пневмонией. Летальность при тяжелой пневмонии составляет около 40%.

 

Микробиология внебольничной  пневмонии

Микробиологическая идентификация возбудителя возможна лишь в 40–60% случаев всех пневмоний.

Streptococcus pneumoniae является ведущей  причиной внебольничных пневмоний  как среди больных с легкой, так и тяжелой пневмонией (около  20%). Среди больных пневмонией  с бактериемией, на долю S. pneumoniae приходится до двух третей всех причин заболевания.

Второе место по значению среди  причин внебольничных пневмоний  занимают «атипичные» микроорганизмы – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae (до 10–20%), распространенность данных возбудителей зависит от сезона, возраста больных, географического региона.

Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila и грамотрицательные  бактерии (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeuruginosa и  др) играют более скромную роль  в генезе внебольничных пневмоний, однако их роль возрастает по мере нарастания тяжести заболевания. Инфекции Legionella spp. встречаются, в основном, в регионах с теплым климатом (страны Средиземноморья), и довольно редко – в странах Северной Европы.

Роль анаэробных микроорганизмов в генезе внебольничных пневмоний небольшая, но значительно возрастает при аспирационных пневмониях – до 50% всех причин. Вирусные инфекции являются причиной 5–15% всех внебольничных пневмоний, при этом основное значение имеет вирус гриппа, меньшее – вирусы парагриппа, аденовирусы, респираторно–синтициальный вирус. Вирусные пневмонии имеют сезонное преобладание, преимущественно в осенне–зимнее время.

На протяжении последних лет  во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности возбудителей пневмоний к антибактериальным препаратам. Для некоторых патогенов ситуация резистентности к антимикробным препаратам является сходной во всем мире. Так, например, практически все штаммы Moraxella catarrhalis являются продуцентами b-лактамаз, а атипичные микроорганизмы (микоплазма, хламидия, легионелла) практически не имеют проблем с развитием приобретенной устойчивости к антибиотикам. Однако для S. pneumoniae и           H. influenzae пропорция резистентных штаммов значительно варьирует как между странами, так и между регионами одной страны.

Значительно увеличилась доля пневмоний, вызываемых штаммами               S. pneumoniae, устойчивыми к пенициллину, и к другим антибиотикам (полирезистентные штаммы). Доля штаммов S. pneumoniae, резистентных к пенициллину, в мире варьирует от < 5% до > 50%, что зависит от географического региона, популяции (чаще у детей), локализации инфекции (чаще в назофарингеальной зоне) и клинического окружения (чаще в стационаре) [18]. По данным Российского многоцентрового исследования ПеГАС–1, на долю штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, приходится 9% (умеренно резистентные – 7%, высоко резистентные – 2%) [2], однако следует учесть, что резистентность штаммов значительно варьирует в каждом регионе. Устойчивость пневмококка к макролидам в России также невелика, в тоже время очень высока резистентность к тетрациклинам (27%) и ко–тримоксазолу (33%). Факторами риска для развития устойчивости пневмококков к антибиотикам являются: возраст больных более 60 лет и менее 7 лет, наличие сопутствующих заболеваний, предшествующая антибиотикотерапия, пребывание в домах ухода.

 

Оценка тяжести и риска  летального исхода при внебольничной  пневмонии:

Объективная оценка тяжести состояния  больного является необходимым инструментом для принятия решения о тактике ведения больного, решения вопросов о его транспортировке, об оптимальном месте терапии больного (специализированное отделение, отделение интенсивной терапии и др.), для сравнения исходов больных в зависимости от методов терапии, качества оказания помощи.

Наиболее актуальной проблемой  при первичной оценке больного с  пневмонией является вопрос о том, где  больной должен получать терапию: в  домашних условиях (т.е. госпитализация не требуется), в условиях отделения  стационара или в условиях реанимационного отделения.

Более простые алгоритмы также  позволяют оценить риска летального исхода при тяжелой внебольничной  пневмонии, например, при наличии  двух из трех признаков: мочевина крови > 20 мг/дл, частота дыхания і 30 мин-1 и диастолическое артериальное давление Ј 60 мм рт.ст. (правило Британского торакального общества), риск развития смертельного исхода повышается в 21 раз по сравнению с больными, у которых отсутствуют данные показатели.  
 Причинный фактор также оказывает влияние на прогноз заболевания: летальность больных значительно повышена при обнаружении таких микроорганизмов как: S. pneumoniae, Legionella spp., P. aeruginosa.

Проблема эффективности эмпирической терапии при внебольничной пневмонии (ВП) весьма актуальна в связи с исчезновением уникальных клинических симптомов ВП, позволяющих идентифицировать специфические патогены, возрастающим уровнем антибиотикорезистентности и значительным числом смешанных инфекций. Неадекватная антибактериальная терапия приводит к увеличению летальности при ВП.

Большинство посвященных этой проблеме клинических исследований касаются вопросов антибактериальной терапии ВП пневмококковой этиологии. Опубликованы данные, свидетельствующие о повышенном уровне летальности пациентов, инфицированных штаммами бактерий, не чувствительными к антибактериальной терапии. Отмечается достоверное возрастание риска летального исхода при назначении неадекватной антибактериальной терапии пациентам, инфицированным пенициллинорезистентными штаммами Streptococcus pneumoniae. С другой стороны, ряд исследователей пришли к выводу, что резистентность S. pneumoniae не имеет особого клинического значения и не оказывает критического влияния на исход инфекционного процесса.

Неадекватная эмпирическая монотерапия — единственная причина увеличения летальности при ВП. Вместе с тем выделенные изоляты, отличавшиеся высоким уровнем резистентности к цефуроксиму, не всегда обладали устойчивостью к пенициллину или цефотаксиму. В целом ряде научных работ высказано предположение, что использование комбинации макролидов с β-лактамами в качестве эмпирической антибактериальной терапии ВП способствует сокращению продолжительности госпитализации и показателей летальности по сравнению с таковыми у пациентов, получавших монотерапию. Однако многие аспекты несомненно положительных эффектов комбинированной антибактериальной терапии до сих пор неясны и отчасти потому, что в проведенных исследованиях группы больных, получавших комбинированную антибактериальную терапию и монотерапию, не всегда были сопоставимы по тяжести и прогнозу заболевания.

По результатам проспективного мультицентрового исследования L. М. Baddour и соавт., включавшего пациентов с пневмококковой бактериемией, комбинированная антибактериальная терапия может улучшить выживаемость, но только у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Данное исследование не показало преимуществ макролидов в комбинированной терапии перед антибактериальными препаратами других классов.

В Испании, где почти 40% штаммов пневмококков имеют сниженную чувствительность к пенициллину и приблизительно 1/3 изолятов резистентны к макролидам, J. Aspa и соавт. было проведено обсервационное мультицентровое исследование с целью определения влияния эмпирической антибактериальной терапии на летальность больных ВП пневмококковой этиологии. Данное проспективное исследование проводилось в 35 госпиталях Испании и включало 638 пациентов с ВП пневмококковой этиологии. Эмпирическую терапию лечащие врачи выбирали в соответствии с локальной практикой: монотерапия β-лактамами (n =251); монотерапия макролидами (n =37); комбинация β-лактамов с макролидами (n =I98); левофлоксацин моно/комбинация (n =48); другие комбинации (n =104). 30-дневная выживаемость больных ВП составила 84,9%. В исследовании использовали 2 аналитические стратегии: популяционный анализ и анализ отдельных групп пациентов, связанный с оценкой летальности. Популяционное исследование показало, что режим эмпирической антибиотикотерапии не влияет на летальность от ВП в популяции и сочетание β-лактамов с макролидами не имеет преимуществ перед монотерапией β -лактамами. Этот факт подтверждает предположение, что при ВП пневмококковой этиологии достаточно монотерапии, особенно при нетяжелом течении заболевания. Максимальная летальность отмечена у больных, получавших макролиды в режиме монотерапии. Остальная часть пациентов, получавших неадекватную терапию, характеризовалась нетяжелым течением ВП. Это позволяет сделать вывод, что у данной категории пациентов выбор антибактериальной терапии имеет меньшее значение. Риск назначения неэффективной антибактериальной терапии напрямую связан с возможностью инфицирования резистентными микроорганизмами. Однако авторам исследования не удалось установить факт влияния неадекватной терапии на летальность больных ВП (исключение составили лица с пенициллинорезистентной ВП и хронической почечной недостаточностью — ХПН).

По R. Finch и соавт., у пациентов, леченных моксифлоксацином в качестве эмпирической терапии, показатели летальности и сроки госпитализации были меньше, чем у больных, леченных β-лактамами в режиме монотерапии или в сочетании с макролидами. Кроме того, использование фторхинолонов (в частности, левофлоксацина) независимо ассоциировалось со снижением риска неэффективности эмпирической терапии. При проведении подгруппового анализа у пациентов с тяжелой ВП была выявлена взаимосвязь между характером эмпирической антибактериальной терапии и уровнем госпитальной летальности. Так, при тяжелой ВП назначение эмпирической терапии, отличной от монотерапии β-лактамами, макролидами, комбинациями β-лактамов и макролидов или левофлоксацина, ассоциировалось с увеличением летальности. Выявленная закономерность особенно актуальна для пациентов с бактериемией, так как назначение схем, отличных от вышеперечисленных, ассоциировалось с максимальным риском летальности. Подгрупповой анализ не выявил достоверной разницы в исходах у пациентов с пенициллинорезистентными изолятами и чувствительными к пенициллину штаммами                             S. pneumoniae, исключение составили пациенты с сопутствующей ХПН, у которых снижение чувствительности к пенициллину ассоциировалось с увеличением летальности. Данная закономерность, вероятно, связана с высокой частотой использования антибактериальных препаратов у больных ХПН.

Исследование Gleason и соавт., в которое входили 13 тыс. пожилых больных ВП, показало, что эмпирическая терапия, включающая цефалоспорины II поколения в сочетании с макролидами, цефалоспорины III поколения без антипсевдомонадной активности в сочетании с макролидами или монотерапию макролидами, ассоциировалась со снижением 30-дневной госпитальной летальности по сравнению с таковой при монотерапии цефалоспоринами III поколения. Таким образом, антибактериальная терапия, направленная на атипичные патогены, может быть чрезвычайно актуальной, даже у пожилых больных.

В популяционном ретроспективном исследовании P. М. Houck и соавт. показано, что включение макролидов или фторхинолонов в схемы эмпирической антибактериальной терапии ассоциируется со снижением летальности, однако эта закономерность может варьировать от года к году, возможно, вследствие изменения частоты распространенности атипичных возбудителей в популяции.

R. В. Brown и соавт. опубликовали результаты анализа антибактериальной терапии ВП у молодых больных, в котором продемонстрировали превосходство комбинированного назначения цефалоспоринов III поколения с макролидами перед другими режимами в отношении продолжительности госпитализации и 30-дневной летальности. Однако эти исследования имели ряд существенных ограничений, касающихся доступности сведений об адекватности диагностики и терапии, данных о возбудителях ВП. Авторы не оценивали тяжесть течения ВП — один из основных факторов, влияющих на выбор эмпирической терапии.

Ретроспективное исследование G. W. Waterеr и соавт. свидетельствует о том, что у больных тяжелой ВП, сопровождающейся бактериемией, риск летального исхода достоверно выше в случае назначения эмпирической монотерапии. Это подтверждает выводы ряда других исследований, показавших преимущества комбинированной терапии у больных тяжелой ВП.

L. М. Baddour и соавт. представили данные, согласно которым комбинированная терапия у тяжелых больных ВП ассоциируется со снижением 14-дневной летальности (23,4 против 55,3%; р=0,0015) независимо от класса назначаемых препаратов и их активности in vitro. У нетяжелых больных ВП не было достоверной разницы в 14-дневной летальности при использовании моно- и комбинированной антибактериальной терапии.

Существует немало теорий (антибактериальный синергизм, иммуномодуляторные эффекты, активность данного класса в отношении неизвестных атипичных патогенов) об эффективности добавления макролидов в схемы эмпирической терапии.

Несмотря на то что комбинация β-лактамов и макролидов прочно вошла в большинство национальных рекомендаций по лечению пневмонии, по некоторым сведениям, бактериостатический агент может стать антагонистом бактерицидного препарата. В ретроспективном исследовании, проведенном D. S. Burgess и Y. S. Lewis и включавшем 213 пациентов, госпитализированных по поводу ВП, выдвинуто предположение, что присоединение макролидов к цефалоспоринам III поколения в качестве инициальной терапии не обязательно у больных ВП. В дальнейшем Н. К. Johansen и соавт. показали, что ряд антибиотиков, к примеру пенициллин и эритромицин, проявляют антагонизм при сочетанном использовании как in vitro, так и на экспериментальных моделях при изучении инфекционных процессов пневмококковой этиологии; это дало основания предположить, что         β-лактамные антибиотики не должны использоваться совместно с макролидами. Ряд авторов полагают, что такого антагонизма можно избежать, назначая β-лактамы за несколько часов до назначения макролидов. С другой стороны, назначение комбинации антибактериальных препаратов может вести к появлению новых серьезных нежелательных реакций.