Ассортимент и структура глазных лекарственных форм

Другим направлением дальнейшего "совершенствования производства глазных лекарственных средств в полимерной упаковке является, предложенный нами способ получения условно стерильных корпусов тюбик-

 

капельниц.

При производстве корпусов тюбик-капельниц по действующей технологии поверхность тюбиков загрязнялась, что вызывало необходимость их мойки и стерилизации. Для устранения этого недостатка было предложено устройство, принцип работы которого заключается в следующем(см. рис. 1):

1. в конце транспортной ленты и, несущей блоки с тюбиками из 
   выдувной машины 1, устанавливают транспортер, который несет блоки на 
   вырубной штамп 8;

2. в конце транспортера устанавливают специальный приемник для 
   накопления блоков 7;

3. под вырубным штампом 8 устанавливают на станине стерильный бикс 
   с крышкой для вырубленных тюбик-капельниц 9;
4. поверхность лент транспортеров покрывают легко снимающейся 
   пленкой, а над самой транспортной лентой устанавливают колпак для 
   устранения контакта с окружающей средой;

5) для стерилизации транспортных лент устанавливают ролики 3, 4, 5, 
которые периодически увлажняют дезраствором;

6) блок с тюбиками из приемника 7 берут за концы литника (без 
прикосновения к тюбикам) и закладывают в вырубной штамп 8 для высекания 
тюбиков.

Таким способом получают условно стерильные корпуса тюбик-капельниц без поверхностного загрязнения. В результате описанного технологического процесса создаются условия, позволяющие отказаться от последующей мойки тюбиков и повышающие культуру производства.

При обрезке полусферы корпусов тюбик-капельниц открывающаяся стерильная емкость тюбика загрязняется, вследствие чего обрезанные tKopnyca также необходимо подвергать мойке, сушке, газовой стерилизации.

Разработан способ получения стерильных обрезанных корпусов тюбик-капельниц, который реализуется следующим образом:

1) приспособление для обрезки  полусфер помещают в автоматической сборочной установке для наполнения и запайки тюбик-капельниц на транспортере сборки между зонами подачи тюбиков и завинчивания канюль;

2. увеличивают высоту отпорок поворотной звездочки для получения 
   возможности передачи целых тюбиков;
3. приспособление для обрезки полусфер тюбиков изготавливают из 
   станины, направляющих, верхнего и нижнего ножей. Нижний нож крепят к 
   стояку, а верхний — к направляющим. К верхнему ножу прикрепляют регули 
   рующее устройство для соединения ножей. Движение направляющих 
   обеспечивается трансмиссией центрального вала автоматической установки, 
   к которому прикрепляет диск с фигурной вырезкой;
4. срезанные полусферы корпусов тюбик-капельниц выдавливают из 
   машины через воронку в специальный ящик, предварительно подключив всю 
   систему к вентиляции.

На предлагаемом приспособлении можно производить обрезку сразу четырех корпусов тюбик-капельниц, которые транспортными ячейками затем переводятся в зону завинчивания канюль и наполнения.

Разработанный нами способ позволяет отказаться от процессов мойки, газовой стерилизации корпусов тюбик-капельниц, что значительно сокращает время технологического цикла, высвобождает несколько человек, приводит к экономии материалов (окись этилена, углекислый газ, дистиллированная вода), электроэнергии, а также исключает необходимость установки сложных приборов для определения остатков окиси этилена в таре и готовой продукции.

Технологический процесс и схема производства растворов для глаз в тюбик-капельницах и флаконах.

Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях В класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3—5 % раствором фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч. Растворение проводят в реакторах с мешалками, анализируют, раствор освобождают от механических включений, подвергают стерильному фильтрованию и собирают в стерилизованный аппарат для последующего наполнения тюбик-капельниц.

Параллельно с этим изготавливают корпусы и колпачки тюбик-капельниц.

Рис.2

корпус вместимостью 1,5± ±0,15 мл и толщиной стенок 0,5±0,1 мм формируют на автомате в несколько стадий выдуванием и штамповкой из гранул полиэтилена высокого давления марки 15803-020 или 16803-070. Колпачки со штырем для прокалывания выливаются под давлением из расплавленных гранул полиэтилена низкого давления марки 20906-040 или 20506-007. После изготовления их промывают водой дистиллированной, сушат и подвергают газовой стерилизации при 40—50 смесью этиленоксида и 10 % углерода диоксида в течение 2 ч. Этиленоксид удаляют из изделий выдерживанием их в течение 12 ч в стерильном помещении. Далее в асептических условиях в агрегате с избыточным давлением стерильного воздуха происходит навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором лекарственного вещества с помощью дозирующих насосов и запайка термосвариванием. На печатной машине на корпус с двух сторон наносят надпись с названием лекарственного препарата, с указанием его концентрации и объема. Наполненные тюбик-капельницы контролируют визуально на отсутствие механических включений на черном и белом фоне при освещении электролампой в 60 Вт, 5 % от каждой партии подвергают полному анализу. Упаковывают тюбик-капельницы в одноместные футляры, в картонные коробки или в полихлорвиниловую пленку.

Кроме этой упаковки, по ГОСТ 17768—80 для глазных капель рекомендуют стеклянные флаконы с пробкой-пипеткой из нестабилизированного полиэтилена низкой плотности. Перед наполнением раствор стерилизуют фильтрованием, а пробирки-пипетки газовой стерилизацией этиленоксидом с 10% углерода диоксида.

Контроль офтальмологических растворов на механические включения.

Глазные капли должны быть совершенно прозрачными и не содержащими никаких взвешенных частиц, способных вызвать механическое травмирование оболочек глаза. Глазные капли должны фильтроваться через лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр следует подкладывать небольшой комочек длинноволокнистой ваты. При этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора и его общая масса не уменьшились больше, чем это допускается установленными нормами. Все сказанное о фильтровании малых количеств растворов (см. с. 396) в полной мере и прежде всего относится к глазным каплям. По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к помощи внутриаптечных заготовок— концентратов, приготовляемых на установленные сроки, что освобождает от фильтрования малых количеств жидкостей.

Номенклатура глазных капель , выпускаемых в тюбик-капельницах и флаконах.

Ассортимент лекарственных форм для глаз, выпускаемых в настоящее

время в заводских условиях в тюбик-капельницах, пока невелик и безусловно нуждается в дальнейшем расширении. Однако эта проблема не является простой и легко разрешимой, поскольку разработка технических нормативов на каждое новое наименование лекарственного вещества сопряжена с решением целого ряда к вопросов. Прежде всего из огромного числа прописей глазных лекарств следует отобрать и проанализировать такие, которые постоянно встречаются в глазной практике всей страны или, по крайней мере, в крупных населенных пунктах. Далее необходимо определить наиболее часто используемые концентрации лекарственного вещества, причем эти величины должны быть достаточно стабильными или поддерживаться на постоянном уровне добавлением стабилизаторов. Наконец, должны иметься или быть разработаны соответствующие методики анализа как самого лекарственного вещества, так и других компонентов лекарства. Лишь после этого можно приступить к изучению взаимодействия полимерных материалов упаковки с раствором лекарственного вещества в процессе производства, условий стерилизации и хранения. Следует учитывать и то, что на заключительной стадии этих исследований, которые иногда продолжаются длительное время, могут быть получены отрицательные результаты. В таком случае приходится начинать все сначала и продолжать поиск других оптимальных вариантов.

Методы очистки растворов лекарственных веществ наряду с обеспечением стерильности не менее важной проблемой при промышленном производстве глазных лекарственных средств в новых формах упаковки является отсутствие в растворах механических включений. Для решения ее предусматривается проведение соответствующих мероприятий в двух направлениях: очистка растворов лекарственных веществ и соблюдение промышленной чистота в производственных помещениях.

На основании результатов проведенных работ по изучению влияния процесса замораживания растворов глазных капель на их физико-химические свойства были, внесены примечания в раздел «Хранение» в соответствующие

фармакопейные статьи: «Замораживание при транспортировке и хранении не является противопоказанием к его применению».

Вместе с тем были поставлены дополнительные эксперименты по хранению глазных капель в полимерной упаковке в замороженном состоянии с целью изучения возможности продления их срока годности. Для опытов были выбраны выпускаемые промышленностью в широких [промышленных масштабах препараты сульфацил-натрия (20%) и цинка сульфата (0,25%) с борной кислотой (2%). Глазные капли хранили при температуре — 10±2°С, проверяя через определенные промежутки времени их качественные и количественные показатели на соответствие требованиям фармакопейных статей.

В настоящее время работы в этом направлении продолжаются. Увеличение сроков хранения глазных капель и совершенствование технологии производства контейнеров из пластмасс

За 15 лет работы Каунасского завода эндокринных препаратов в области производства глазных капель в полимерной упаковке накоплен значительный опыт крупносерийного выпуска этих офтальмологических препаратов. Однако, несмотря на постоянное совершенствование методов v их производства, возникают все новые вопросы, требующие экстренного решения.

Основной проблемой остается изучение возможности продления сроков годности препаратов, поскольку решение ее имеет не только экономическое значение, но и в значительной степени отражает состояние качества препаратов  данной группы [Тенцова А. И. и др., 1978; Бабаян Э. А. и др., 1984],.

 

Глазные мази, реализация требований ГФ СССР XI издания , номенклатура .

Глазные мази представляют собой лекарственную форму мягкой консистенции, способную образовывать при нанесении на конъюнктиву глаза ровную сплошную пленку. Являясь древней лекарственной формой, глазные мази претерпели за последнее время ряд изменений, касающихся как технологии их приготовления, так и главным образом состава их основ и форм упаковки. Помимо общих требований в отношении распределения лекарственных веществ в основе в максимальной степени равномерно с целью обеспечения точности дозирования действующего компонента при приеме, стабильности и индифферентности основы, глазные мази должны также отвечать следую-

 

щим условиям: 1) лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе, должны быть измельчены до минимальной степени дисперсности, обеспечивающей полную сохранность слизистой оболочки и отсутствие ощущения дискомфорта при внесении мази;       2) мазевая основа не должна иметь посторонних включений и примесей, необходимо, чтобы она была стерильной, нейтральной, легко и равномерно распределялась по слизистой оболочке конъюнктивы и глаза;      3) глазные мази должны быть приготовлены при строжайшем соблюдении правил асептики; 4) рН мази должен соответствовать таковому слезной жидкости, поскольку в противном случае возникает слезотечение и связанное с ним быстрое вымывание лекарства.

Глазные мази применяют для смазывания кожи и краев век или для закладывания в конъюнктивальный мешок.

Смазывание проводят при помощи стеклянной или пластмассовой палочки, а закладывание в конъюнктивальный мешок — с помощью лопаточки, предварительно оттянув нижнее веко. Недопустимо применять мази с помощью пальцев, даже вымытых, так как это может явиться причиной занесения в глаз инфекции. После закладывания мази следует слегка помассировать веки в закрытом состоянии для достижения лучшего распределения лекарства.   Ассортимент мазевых основ, применяемых для изготовления глазных мазей, к сожалению, невелик и расширяется медленно. В качестве основы ГФ X рекомендует смесь вазелина сорта «для глазных мазей» (90 частей) и безродного ланолина (10 частей). Преимущество этой смеси перед чистым вазелином заключается в том, что последий плохо смачивается слезной жидкостью и вследствие итого неравномерно распределяется по конъюнктиве.

В последние годы предложены более эффективные композиции. Так, для мазей с сульфацилом натрия рекомендуется смесь вазелина, воды,жидкого парафина и безводного ланолина (7:5:3:6). Все шире применяются в глазных мазевых основах спирты шерстяного воска (Фармакопея ГДР VII).

 

В 1968 г. в ХНИХФИ была разработана основа, содержащая спирты шерстяного воска, церезин, вазелиновое масло и вазелин в соотношении 4 : 24 : 60 : 10. За рубежом подобного типа основы известны под названием «эуцерин». В нашей стране они были исследованы как возможные носители антибиотиков и в результате проведенных работ были получены положительные результаты, позволившие осуществить выпуск дибиомициновой и дитетрациклиновой глазных мазей.

Некоторые авторы предлагают применять в глазных мазях гидролингидрогенизированный ланолин, отличающийся низким кислотным числом, отсутствием раздражающего, сенсибилизирующего и аллергического действий [Барура Г. С. и др., 1968; Алюшин М. Т., Ли В. Н., 1971]. |В качестве другого компонента основы с гидролином рекомендуется вазелин (обычно 1 часть вазелина на 9 частей гидролина). Мази на такой основе характеризуются высокой стабильностью, что явилось причиной применения этой основы в качестве носителя антибиотиков.   И. С. Ажгихихин В. Г. Гандель (1972), В. М. Грецкий (1975) подчеркивают, что ни в одной другой лекарственной форме роль основы в терапии не является столь определяющей, как в мазях. Авторы указывают, что мазевая с основа оказывает, существенное влияние на состояние, свойство, ответную реакцию в течение патологического процесса того участка кожи или слизистой оболочки, на которую она была нанесена. В то же время основа вступает в сложное взаимодействие с введенным в нее лекарственным веществом, улучшая или ухудшая его стабильность, способствуя или препятствуя его отдаче и всасыванию, усиливая или ослабляя его фармакологическое и терапевтическое действие, а также в значительной, степени влияя на проявление разнообразных побочных эффектов лекарственного вещества.