Доброкачественные и злокачественные опухоли гипофиза

 

 

 

 

ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Самостоятельная работа

 

 

Тема: Доброкачественные и злокачественные опухоли гипофиза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                        Выполнил: Студент III курса 
Лечебного факультета 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Волгоград 2012 г.

Гипофиз состоит из двух долей, различающихся по эмбриогенезу, морфологии и функции. 
Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) построена из секреторных эпителиальных клеток. По особенностям окрашивания цитоплазмы клеток гематоксилином и эозином их делят на три типа. ацидофилы, базофилы (хромофилы) и хромофобы. Иммуногистохимически, используя моноклональные антитела, можно выявить 5 типов клеток, продуцирующих тройные гормоны: 
1) соматотропы (продуцируют гормон роста);  
2) маммотропы (продуцируют пролактин) — ацидофилы;  
3) меланокортикотропы (продуцируют проопиомеланокортин — предшественник АКТГ, меланоцитстимулирующего гормона, липотропина, (3-эндорфина);  
4) тиреотропы (продуцируют тиреоидстимулирующий гормон);  
5) гонадотропы (продуцируют фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны) — базофилы. Хромофобы, клетки со слабо окрашивающейся цитоплазмой, содержат небольшое количество секреторных гранул, поэтому иммуногистохимическим методом определить в них гормоны трудно. Функциональная активность секреторных клеток регулируется гипоталамусом. 
Тиреоидстимулирующий, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны — гликопротеины, молекула которых состоит из а-субъединиц, одинаковых у всех трех гормонов, и из различных р-субъединиц, специфичных для каждого гормона. Иногда эти субъединицы обнаруживают в крови. При электронно-микроскопическом исследовании все секреторные клетки содержат гранулы диаметром 50—1000 нм, окруженные мембраной и содержащие тропный гормон. 
Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) состоит из переплетенных немиелинизированных нервных волокон, содержащих секреторные гранулы, которые заполнены гормонами вазопрессином, или антидиуретическим гормоном (АДГ), и окситоцином. Эти гормоны синтезируются в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и транспортируются по нервным волокнам в заднюю долю гипофиза.

Заболевания гипофиза делят на те, при которых в процесс первично вовлечена передняя доля, и те, при которых поражена задняя доля. Для заболеваний с преимущественным поражением аденогипофиза характерны: повышенная или сниженная продукция тропных гормонов. Повышенный синтез тропных гормонов расценивают как гиперпитуитаризм и чаще всего связывают с развитием функционирующей опухоли передней доли гипофиза, реже он бывает связан с торможением механизма обратной связи на уровне гипоталамуса. 75 % случаев гипопитуитаризма связано с разрушением передней доли гипофиза нефункционирующей опухолью. Гипопитуитаризм редко бывает гипоталамического происхождения. 
Для поражений аденогипофиза характерны также местные проявления: 
—    увеличение турецкого седла, связанное с внешними воздействиями (например, опухолью гипофиза), обнаруженное при рентгенологическом исследовании, компьютерной или магнитно-резонансной томографии; 
—    нарушение полей зрения, вызванное давлением опухоли гипофиза на зрительный перекрест или зрительные нервы; 
—    признаки повышенного внутричерепного давления в виде головной боли, тошноты и рвоты, связанные с развитием крупной опухоли гипофиза. 
Все заболевания передней доли гипофиза делят на две большие группы: гиперпитуитаризм — опухоли передней доли; заболевания, связанные с гипопитуитаризмом. 
 
Гиперпитуитаризм. Аденомы. Гиперфункция аденогипофиза чаще всего обусловлена развитием аденом. Функционально активные (продуцирующие гормоны) карциномы и заболевания гипоталамуса, вызывающие стимуляцию гипофиза, встречаются редко.  
Некоторые аденомы продуцируют более одного гормона. Иногда представлены сразу две клеточные популяции — соматотропы и маммотропы. Встречаются аденомы, состоящие из предшественников клеток гипофиза. Они выделяют предшественники гормонов. В большинстве случаев клинические проявления опухоли обусловлены лишь одним гормоном. Встречаются нефункционирующие аденомы, которые, обладая экспансивным ростом, разрушают переднюю долю гипофиза и приводят к гипопитуитаризму. 
 
Аденомы гипофиза делят на микроаденомы (менее 10 мм в диаметре) и макроаденомы (более 10 мм в диаметре). Микроаденомы широко распространены и встречаются в 40 % патологоанатомических исследований. В большинстве случаев эти опухоли являются случайными находками. Хотя микроаденомы в аденогипофизе чаще бывают единичными, встречаются и множественные аденомы. Микроаденомы всегда локализованы в самом гипофизе. Макроаденомы могут полностью занимать турецкое седло и ограниченную часть передней доли гипофиза, иногда при выраженном экспансивном росте они вытесняют весь аденогипофиз и даже заднюю долю, разрушают окружающие кости и сдавливают соседние структуры. Аденомы, ограниченные турецким седлом, плохо инкапсулированы. Крупные, быстро растущие опухоли могут проникать сквозь капсулу в соседние структуры, такие как зрительный перекрест, соседние черепные нервы, основание мозга, кавернозные синусы и клиновидную кость. 
Микроскопически все аденомы имеют похожее строение. Более или менее одинаковые полигональные клетки образуют структуры в виде листов, тяжей или гнезд и содержат тонкую васкуляризованную строму. Иногда встречаются псевдожелезистые или папиллярные структуры. Обнаруживают мелкие или крупные фокусы ишемического некроза, а также пеаммомные тельца и кровоизлияния. При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме опухолевых клеток выявляются многочисленные секреторные гранулы. 
 
Соматотропные аденомы являются основной причиной акромегалии и гигантизма. При избыточном образовании гормона роста у взрослых развивается акромегалия. Она характеризуется увеличением выступающих частей тела: кистей и стоп, челюсти, языка, а также мягких тканей. Эти изменения развиваются в течение десятилетий, прежде чем будут распознаны, а аденома достигнет существенных размеров. Если соматотропные аденомы появляются у детей прежде, чем закроются эпифизы, возникает гигантизм. В настоящее время гигантизм наблюдается чрезвычайно редко. Около 50 % соматотропных аденом состоит из сильно гранулированных зрелых клеток, которые интенсивно окрашиваются на гормон роста при иммуногистохимическом исследовании. Другие 50 % аденом чаще всего состоят из полиморфных ацидофилов, в которых наблюдается слабая реакция на гормон роста. В этих случаях признаки акромегалии могут быть слабовыражены, преобладают местные проявления опухоли гипофиза. 
Около 30 % аденом, продуцирующих гормон роста, бигормональные и одновременно вырабатывают пролактин. В болышинстве этих аденом обнаруживают соматотропы и маммотропы. Реже эти опухоли бывают мономорфными и состоят из предшественников двух разных типов клеток. 
 
Пролактиномы. Аденомы, секретирующие пролактин, — наиболее распространенная опухоль гипофиза. Гиперпролактинемия может вызывать гипогонадизм как у мужчин, так и у женщин, галакторею — у женщин. Эта опухоль наблюдается у 25 % больных аменореей. У мужчин могут развиться импотенция и бесплодие. 
Около 60 % пролактинсекретирующих опухолей являются микроаденомами, состоящими из сильно гранулированных ацидофильных клеток. Остальные опухоли — макроаденомы. Действительно, большинство гипофизарных опухолей, обнаруженных при патологоанатомическом исследовании, состоят из клеток, которые синтезируют пролактин. Иногда пролактиномы при обычной окраске гематоксилином и эозином могут быть хромофобными или незначительно ацидофильными. Для идентификации тропного гормона, содержащегося в гранулах, необходимо использовать иммуногистохимические методы. 
Гиперпролактинемия в редких случаях может формироваться за счет гиперплазии маммотропов гипофиза без развития аденом, например при поражении гипоталамуса, приеме веществ, нарушающих допаминергическую передачу (метилдопа, резерпин), и лечении эстрогенами. 
 
Кортикотропные опухоли. Большинство кортикотропных опухолей представлено базофильными микроаденомами. Усиление продукции АКТГ ведет к гиперсекреции кортизола надпочечниками и развитию болезни Кушинга. Более редким вариантом является хромофобная кортикотропная аденома; при ней симптомы избыточного образования кортизола выражены слабее. Эти «молчащие» опухоли чаще бывают крупными и обусловливают развитие местных изменений. В классических базофильных кортикотропных аденомах при проведении иммуногистохимических реакций наблюдают выраженную реакцию на АКТГ. 
Достаточно редко повышенное образование АКТГ связано с гиперплазией кортикотропов или множественными микроаденомами. 
Другие функционально активные аденомы. Гонадотропные аденомы встречаются примерно в 6 % случаев опухолей гипофиза. У мужчин с такой опухолью в сыворотке крови увеличено содержание фолликулостимулирующего гормона и незначительно повышен уровень лютеинизирующего гормона. Клинически заболевание проявляется гипогонадизмом. В большинстве случаев обнаруживают гиперпродукцию р-субъединиц фолликулостимулирующего гормона. У женщин часто не бывает признаков увеличения синтеза гонадотропных гормонов, хотя в сыворотке крови определяется лютеинизирующий гормон. Как у мужчин, так и у женщин опухоли чаще всего крупные и сопровождаются местными проявлениями. Тиреотропные аденомы встречаются редко. 
 
Карциномы. Аденокарциномы аденогипофиза встречаются редко, большинство из них функционально неактивно. Они бывают хорошо дифференцированными и напоминают атипичные аденомы или плохо дифференцированными с разной степенью полиморфизма. Карциномы аденогипофиза, как правило, распознают после появления метастазов (обычно в лимфатические узлы, кости, печень). 
 
Заболевания, связанные с гипопитуитаризмом. Гипофункция аденогипофиза может быть обусловлена поражением гипоталамуса или самой передней доли гипофиза. Повреждение гипоталамуса встречается очень редко и вызвано развитием супраселлярной краниофарингиомы, глиомы или опухоли из зародышевых клеток. Такие опухоли обусловливают различные клинические синдромы, включая несахарный диабет, ускоренный рост, задержку роста и созревания. Около 90 % случаев гипопитуитаризма связано с деструктивными процессами, затрагивающими аденогипофиз. К трем наиболее распространенным повреждениям относят несекретирующие аденомы, некроз гипофиза (синдром Шихана; H.L.Sheehen) и синдром пустого турецкого седла. Другие случаи гипофизарной недостаточности обусловлены метастатическими опухолями, кровоизлиянием в гипофиз, нарушением кровообращения в гипофизе в результате системного артериита или тромбоза кавернозных венозных синусов, воспалительной деструкцией передней доли при саркоидозе или инфекциях, хирургическим либо радиационным повреждением гипофиза. Гипофункция гипофиза проявляется после разрушения по крайней мере 75 % его передней доли. 
Клинические проявления деструктивных повреждений аденогипофиза исключительно разнообразны. В препубертатном возрасте наблюдается симметричная задержка роста, так называемая гипофизарная карликовость, и полового развития. У взрослых отсутствие гормона роста per se можно распознать лишь путем определения гормонального профиля с помощью радиоиммунных методов. Гипогонадизм у женщин сопровождается аменореей, исчезновением волос на лобке и в подмышечных впадинах, стерильностью и атрофией яичников и наружных половых органов. У мужчин гипогонадизм проявляется атрофией яичек, стерильностью и отсутствием волос на лобке и в подмышечных впадинах. Все эти изменения связаны со снижением функции половых желез. Встречается гипотиреоидизм, обусловленный отсутствием тиреоидстимулирующего гормона, а также гипоадренализм, сопровождающийся дефицитом АКТГ, атрофией щитовидной железы и надпочечников. Таким образом, недостаточность щитовидной железы, надпочечников или половых желез, связанную с отсутствием тропных гормонов гипофиза, необходимо дифференцировать от первичных заболеваний этих органов. Деструктивный процесс может затрагивать и заднюю долю гипофиза. Пангипопитуитаризм встречается редко и сопровождается резким уменьшением массы тела (кахексия Симмондса; M.Simmonds). 
Несекретирующие хромофобные аденомы гипофиза. Около 25—30 % диагностированных опухолей гипофиза клинически функционально неактивны. Больные обращают внимание на так называемые местные проявления: нарушение полей зрения, головные боли или гипофункция одного либо нескольких эндокринных органов-мишеней, находящихся под контролем гипофиза (например, гипотиреоидизм или гипогонадизм). Обычно эти аденомы в момент обнаружения уже крупные, так как в течение многих лет клинически они не проявлялись. При общем обследовании их не удается дифференцировать от секретирующих аденом. 
Гистологически большинство таких аденом можно классифицировать как «нулевые» или онкоцитомы. Первые состоят из клеток, в которых секреторные гранулы совершенно отсутствуют или встречаются в небольших количествах. При иммуногистохимическом исследовании во многих клетках обнаруживают фолликулостимулирующий гормон, свободные а- и р-субъединицы или (реже) лютеинизирующий гормон. Онкоцитомы состоят из клеток с обильной эозинофильной зернистой цитоплазмой, богатой митохондриями. Полагают, что онкоцитарные клетки образуются из слабогранулированных или нулевых клеток. 
 
Синдром Шихана. Синдром известен как послеродовый некроз гипофиза. Развивается в результате остро возникшей ишемии передней доли гипофиза при маточном кровотечении или шоке. Во время беременности гипофиз увеличивается почти в 2 раза, сдавливая питающие его кровеносные сосуды. Внезапное системное снижение артериального давления приводит к спазму сосудов, и таким образом развивается ишемический некроз большей части или всей передней доли гипофиза. При этом задняя доля сохраняется, так как она менее чувствительна к аноксии. 
В развитии синдрома Шихана могут участвовать и другие патогенетические механизмы, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание или (редко) серповидно-клеточная анемия, тромбоз кавернозных синусов, височный артериит или травматические повреждения сосудов. Опасность развития синдрома увеличивается у больных, длительное время страдающих сахарным диабетом. 
Аденогипофиз при патологоанатомическом исследовании мягкий, бледный, ишемизированный или с кровоизлияниями. Ишемизированная зона со временем рассасывается и замещается фиброзной тканью. 
 
Синдром пустого турецкого седла. Это редкое заболевание, чаще связанное с попаданием в место, где расположен гипофиз, мягкой мозговой оболочки через дефект в диафрагме турецкого седла или слишком большое отверстие, через которое в норме проходит стебель гипофиза. Под давлением цереброспинальной жидкости развивается атрофия гипофиза, поэтому турецкое седло выглядит пустым. Другими причинами развития синдрома пустого турецкого седла являются синдром Шихана, инфаркт аденомы гипофиза с последующим рубцеванием, хирургическое удаление железы или ее облучение. 
 
Супраселлярные опухоли гипоталамуса. Они могут вызывать гипофункцию или гиперфункцию передней доли гипофиза, несахарный диабет или комбинацию этих проявлений заболевания. Чаще встречаются глиомы и краниофарингиомы. 
Краниофарингиома развивается из остатков кармана Ратке (M.H.Rathke; выпячивание эпителия задней стенки ротовой полости зародыша на границе с глоткой, которое является зачатком аденогипофиза), иногда располагается в турецком седле, но в основном супраселлярно и встречается у детей и молодых людей. Обычно является доброкачественной опухолью. Краниофарингиомы имеют диаметр 3—4 см, могут быть инкапсулированы и иметь солидное строение, однако чаще всего они кистозного вида. Более 75 % этих опухолей содержат выявляемые рентгенологически кальцификаты. Опухоль нередко давит на зрительный перекрест или зрительные нервы, реже на дно III желудочка и основание мозга. 
Строение опухоли очень вариабельное. Она напоминает эмалевый орган зубов, поэтому эти опухоли известны также как адамантиномы или амелобластомы. Гнезда из тяжей многослойного плоского или цилиндрического эпителия разделены слаборазвитой фиброзной стромой. Часто гнезда плоских клеток вторгаются в периферические слои цилиндрических клеток. В кистозных вариантах опухоли выстилающий многослойный плоский или цилиндрический эпителий может быть гладким или образует сосочковые выросты. Кальцификация и формирование костной ткани наблюдаются в некротизированных центрах солидной опухоли так же, как и в клетках. Иногда в эпителиальных клетках встречаются анапластические изменения, однако рак развивается редко.  
 
Синдромы задней доли гипофиза. Заболевания, связанные с дисфункцией задней доли гипофиза, встречаются редко. Последствия дисфункции этой доли проявляются в форме дефицита антидиуретического гормона, что приводит к развитию несахарного диабета, который характеризуется полиурией, чрезмерной жаждой и полидипсией. Причинами этого синдрома являются:  
1) неопластические или воспалительные изменения гипоталамо-гипофизарной области (например, супраселлярные опухоли,  
метастазы рака, абсцессы, менингит, туберкулез и саркоидоз);  
2) хирургическое или радиационное повреждение гипоталамо-гипофизарной системы (например, хирургическая или радиационная гипофизэктомия);  
3) тяжелые повреждения головы. Встречаются также идиопатические случаи.

Симптомы опухолей гипофиза

По мере увеличения опухоли гипофиза развиваются симптомы со стороны эндокринной и нервной  систем.

Соматотропинпродуцирующие аденомы гипофиза приводят к возникновению  акромегалии у взрослых пациентов или гигантизма, если они развиваются у детей.

Пролактинсекретирующие  аденомы характеризуются медленным  ростом, проявляются аменореей, гинекомастией и галактореей. Если такие опухоли гипофиза продуцируют неполноценный пролактин, то клинические проявления могут отсутствовать.

АКТГ-продуцирующие  аденомы стимулируют секрецию гормонов коры надпочечников и ведут к  развитию гиперкортицизма (болезни Кушинга). Обычно такие аденомы растут медленно.

Тиротропинпродуцирующие аденомы нередко сопровождают течение  гипотиреоза (функциональной недостаточности  щитовидной железы). Они могут вызывать упорный тиреотоксикоз, чрезвычайно устойчивый к медикаментозному и хирургическому лечению.

Гонадотропные аденомы, синтезирующие половые  гормоны, у мужчин приводят к развитию гинекомастии и импотенции, у женщин – кнарушению менструального цикла и маточным кровотечениям.

Увеличение размеров опухоли гипофиза ведет к развитию проявлений со стороны нервной системы. Поскольку гипофиз анатомически соседствует с перекрестом зрительных нервов (хиазмом), то при увеличении размеров аденомы до 2 см в диаметре развиваются зрительные нарушения: сужение полей зрения, отек сосочков зрительного нерва и его атрофия, ведущие к падению зрения, вплоть до слепоты.

Аденомы гипофиза больших размеров вызывают сдавление  черепных нервов, сопровождающееся симптомами поражения нервной системы: головные боли; двоение в глазах, птоз, нистагм, ограничение движений глазных яблок; судороги; упорный насморк; деменцию и изменения личности; повышение внутричерепного давления; кровоизлияния в гипофиз с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности. При вовлеченности в процесс гипоталамуса могут наблюдаться эпизоды нарушения сознания.

Злокачественные опухоли гипофиза встречаются крайне редко.

Диагностика опухолей гипофиза

Необходимыми  исследованиями при подозрении на опухоль  гипофиза являются тщательное офтальмологическое и гормональное обследования, нейровизуализация аденомы.

Исследование  мочи и крови на содержание гормонов позволяет установить вид опухоли гипофиза и степень ее активности.

Офтальмологическое обследование включает оценку остроты и полей зрения, позволяющих судить о вовлеченности в процесс зрительных нервов.

Нейровизуализацию опухоли гипофиза позволяет осуществить рентгенография черепа и зоны турецкого седла, МРТ и КТ головного мозга.

Рентгенологически могут определяться увеличение размеров турецкого седла и эрозия его  дна, а также увеличение нижней челюсти и пазух носа, утолщение костей черепа, и расширение межзубных промежутков.

С помощью МРТ головного мозга возможно увидеть опухоли гипофиза диаметром менее 5 мм. Компьютерная томография подтверждает наличие аденомы и ее точные размеры.

При макроаденомах ангиография сосудов головного мозга указывает на смещение сонной артерии и позволяет дифференцировать опухоль гипофиза с внутричерепной аневризмой.

В анализе спинномозговой жидкости может определяться повышенный уровень протеинов.

Лечение опухолей гипофиза

На сегодняшний  день в лечении опухолей гипофиза эндокринология применяет хирургический, лучевой и лекарственный методы. Для каждого вида опухолей гипофиза существует специфический, наиболее оптимальный вариант лечения, который подбираетсяэндокринологом и нейрохирургом. 

Наиболее эффективным  считается хирургическое удаление опухоли гипофиза. В зависимости от размеров и локализации аденомы проводится либо ее фронтальное удаление через оптический прибор, либо резекция через клиновидную кость черепа. Оперативное удаление опухолей гипофиза дополняется лучевой терапией.

Гормонально-неактивные микроаденомы лечатся с помощью лучевой терапии. Проведение лучевой терапии показано при наличии противопоказаний к оперативному лечению, а также пожилым пациентам.

В послеоперационном  периоде проводится гормонозаместительная  терапия (кортизоном, тиреоидными или  половыми гормонами), при необходимости - коррекция электролитного обмена и инсулинотерапия.

Из лекарственных  препаратов используют агонисты дофамина (каберголин, бромокриптин), вызывающие сморщивание пролактин- и АКТГ-секретирующих  опухолей гипофиза, а также ципрогептадин, понижающий уровень кортикостероидов у пациентов с синдромом Кушинга.

Альтернативным  методом лечения опухолей гипофиза является замораживание участка  ткани железы при помощи зонда, введенного через клиновидную кость.

Прогноз при  опухолях гипофиза

Дальнейший прогноз при опухолях гипофиза во многом определяется размерами аденом, возможностью их радикального удаления и гормональной активностью.

У пациентов  с пролактиномами и соматотропиномами  полное восстановление гормональной функции  наблюдается в четверти случаев, при адренокортикотропинпродуцирующих аденомах - в 70-80% случаев.

Макроаденомы  гипофиза размером более 2 см полностью  удалить невозможно, поэтому возможны их рецидивы в течение 5-летнего срока  после операции.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы

 

1. Хильдебрандт Г., Мозер М., Лехофер М. Хронобиология и хрономедицина. Пер. с нем. М.: «Арнебия», 2006. - 144 с
2. Таболин В.А., Неудахин Е.В. Хронофармакологический принцип терапии заболеваний у детей. М.: «МОЛГМИ», 2002
3. Баркова З.Н. Патофизиологическое обоснование хронодиагностики и хронотерапии дефицита железа. //Патогенез и фармакокоррекция экстремальных и терминальных состояний. Омск, 1995. - с. 11-14
4. Ашихмина Е.П., Лебедева Биоритмы эритропоэза и обмена железа у детей с хроническим пиелонефритом. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2008.- N. 9.- с. 271-274
5. Бреус Т.К., Чибисов С.М. Хроноструктура биоритмов сердца и факторы внешней среды. М.: «Полиграф сервис», 2002. - 230 с
6. Грабовская Н.И. Циркадный ритм содержания железа в сыворотке крови. //Сборник научных работ, Томск, 2004
7. Новиков Д.С. Анемический синдром — патофизиологические аспекты формирования, моделирования и прогноза. // Автореферат. - Саратов, 2008
8. Назаренко Е.В. Десинхроноз обмена железа при лактации как фактор риска дефицита железа у грудных детей. //Автореферат. - Тюмень, 2004
9. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Хронобиология и хрономедицина. М.: «Триада-Х», 2000. - 488 с
10. Хетагурова Л.Г. Хронопатология: экспериментальные и клинические аспекты. М.: «Наука-М», 2004. - 355 с
11. Рожина И.Л. Биоритмы эритропоэза и обмена железа у подростков. // Актуальные проблемы патофизиологии. — С.-П., 1998. - с. 56-57