Факторы, связанные со смертностью среди ВИЧ-инфицированных больных в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии в южной Индии

Факторы, связанные со смертностью среди ВИЧ-инфицированных больных в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии в южной Индии.

Резюме

Цель: Описать (для описания) причины смертности среди ВИЧ-инфицированных в южной Индии в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

Методы: Анализ этой группы пациентов был проведен используя базу данных наблюдений YRG Centre for AIDS Research and Education HIV Natural History. Причины смерти были затем индивидуально подтверждены графиком обзора пациента.

Результаты: 69 смертей произошли в стационаре, 25% составляли (были) женщины и средний возраст 69 пациентов был 34 года. Более половины пациентов (55%) умерли в течение трех месяцев начала ВААРТ. Во время получения (приема) медицинской помощи, средний уровень CD4 был 64 клеток/мл (вероятное отклонение (МКР) 37-134). На момент начала ВААРТ, среднее количество лимфоцитов CD4 составило 58 кл/мл (МКР 31-67) для пациентов, которые умерли в течение 3 месяцев ВААРТ и 110 клеток/мл (МКР 77-189) для пациентов, которые умерли более 3-х месяцев после начала ВААРТ. Примерно три четверти пациентов (70%) умерли от СПИД - индикаторных заболеваний (СИЗ). Основные причины смерти от СИЗ включали пневмоцистную пневмонию (22%), внелегочный туберкулез (19%), токсоплазмоз ЦНС (12%) и туберкулез легких (10%). Десятая часть пациентов умерли от цереброваскулярных инфарктов. Треть пациентов (4%) умерли от неходжкинской лимфомы.

Выводы: события связанные со СПИДом, продолжают быть основным источником смертности среди ВИЧ инфицированных в южной части Индии в эпоху ВААРТ. Эта модель смертности оправдывает увеличенные активные усилия по выявлению ВИЧ-инфицированных пациентов и начало ВААРТ раньше, до того как пациенты начали проявлять беспокойства по поводу прогрессирующего иммунодефицита.

Введение.

Исследования, проведенные  в развитых странах мира в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) неоднократно зафиксировали (докуметировали), что события связанные со СПИД-ом больше не являются основными причинами смерти.  Однако модель смертности может измениться в условиях ограниченных ресурсов, где пациенты часто получают медицинскую помощь по прогрессированному иммунодефициту, и где оппортунистические инфекции, в первую очередь туберкулез, принимают угрожающие размеры. Несмотря на то, что общая антиретровирусная терапия (АРТ) является эффективной в условиях ограниченных ресурсов, исследования новых причин смерти в эпоху ВААРТ может позволить врачам превентивно справляться с клиническими осложнениями ВИЧ-инфицированных пациентов.

Более ранние исследования зафиксировали изменения природной история ВИЧ-инфекции в эпохи пред- и пост- ВААРТ в южной Индии. Однако (тем не менее), данные о причинах смерти остаются среди ВИЧ-инфицированных индусов, в частности, в эпоху ВААРТ. Данное исследование было проведено для определения причин смерти среди ВИЧ-инфицированных в южной Индии, которые начали  (приступили к) ВААРТ. Выводы данного исследования актуальны и в оценке того, изменились ли причины смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов в условиях ограниченных ресурсов по мере того, как увеличивается число ВИЧ инфицированных пациентам получающие доступ к ВААРТ.

Методика.

Установка.

YRG Center for AIDS Research and Education (YRG CARE) в Ченнаи является большим некоммерческих медицинским и научно-исследовательским учреждением. С 1996 года он предоставил всестороннюю помощь более 12.000 ВИЧ-инфицированных. Все пациенты лечились согласно принципам лечения Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Профилактика Ко-тримоксазолом началась для всех пациентов, согласно принципам лечения ВОЗ. Пациентам было рекомендовано начать антиретровирусную терапию, когда количество CD4 клеток достигло <200 клеток/мл, или когда число лимфоцитов CD4 варьировалось (составило) от 200 до 350 клеток/мл при СПИД-индикаторных заболеваниях (СИЗ). Схемы на основе Невирапина (NVP), которые являются наименее дорогостоящими и наиболее широко доступными, были использованы в первой линии терапии. Пациенты наблюдались каждые 3 месяца по клиническим показаниям. Мониторинг CD4 клеток  был сделан (проводился) каждые 3 - 6 месяцев.

Пациенты.

Пациенты, старше 18 лет, посещающие YRG клинику между (в период с) февраля 1996 года и январе 2008 года, и АРТ-«наивные» перед началом HAART  были включены в анализ. Данные были собраны под одобрением независимого департамента YRG CARE’s. Анализы использовали базы данных наблюдений YRG CARE HIV Natural History Observational. Эта база данных ежедневно обновляется медсестрами, участвующими в исследовании, которые обучены использовать подтверждено перспективные инструменты сбора данных, которые включает в себя демографические, клинические оценки, текущие схемы лечения, а также неблагоприятные явлений (НЯ), лабораторные данные, в том числе уровень гемоглобина, проверку функций печени и почек, CD4 клеток и вирусную нагрузку в плазме (ПВН) и генотипические тестирования, если таковые имеются. Все пациенты у которых причиной смерти был установлен цереброваскулярных инфаркт прошли компьютерную томографию (КТ).

Определения.

В 1993 году Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) случаи определения были использованы с определенными методами диагностики для криптоспоридиоза, криптококкоза, и микобактерий туберкулеза и предполагаемого методы диагностики для пневмоцистной пневмонии (PCP), цитомегаловирусного ретинита, и токсоплазмоза. Самое последнее определение СПИД-ассоциированных НЯ  Национальным институтом Здоровья (НИЗ) используется для диагностики. Основная причина смерти была подтверждена через обзор карт пациентов, проведенный врачебным персоналом.

Статистический анализ.

Описательные статистики были вычислены со среднего значения и стандартного отклонения для переменных, которые были нормально распределены; среднее и вероятное отклонение (МКР) были рассчитаны для переменных, на которые влияют крайние переменные. Для сравнения пропорций использовались хи-квадрат статистики и независимые т-тесты. Анализ выживаемости после начала ВААРТ был проведен по методу Каплана-Мейера. Все статистические анализы осуществлялись с помощью программного обеспечения SPSS (версия 13.0; SPSS, Chicago, IL, USA). Р-значение менее 0,05 считалось статистически значительным.

Результаты.

В период с февраля 1996 года и январь 2008, 4848 АРТ-«наивных»¹ взрослых пациента (> 18 лет) начали ВААРТ YRG CARE. Средний уровень CD4 на момент начала HAART составил 142 клеток/мл (МКР 65-261); среднее время от начала ВААРТ было 27 дней (МКР 4-237).

Среди пациентов начавших ВААРТ, 155 (3%), следовательно, в последствии умерли, и из них 69 умерли в стационаре. Только этих 69 пациентов были включены в последующие анализы. 25 % были женщины, средний возраст всех 69 пациентов составил 34 года. Почти все участники (> 95%) приобрели ВИЧ-инфекции гетеросексуальным путем. Наиболее распространенные схемы ВААРТ включали: ламивудин (3TC) + ставудин (d4T) + невирапин (NVP) (36%), 3TC + D4T + эфавиренц (ЭТС) (33%), и 3TC + NVP + зидовудин (AZT) (6%). Более половины (55%) из этих пациентов умерли в течение 3 месяцев с начала ВААРТ, 10% пациентов умерли в период с 3 по 6 месяц от начала ВААРТ, и 35% пациентов умерли более 6 месяцев после начала ВААРТ (табл. 1).

Во время приема медицинской помощи, среднее число лимфоцитов CD4 было 64 клеток/мл (МКР 37-134) и средний гемоглобин 9,7 г/дл (7.8-11.1 МКР). Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями при включении в исследование были легочной туберкулез (14%) и пневмоцистная пневмония (6%). На момент начала ВААРТ, средний уровень CD4 был 58 клеток/мл (МКР 31 - 67) для пациентов, которые умерли в течение 3 месяцев ВААРТ и 110 клеток/мл (МКР 77-189) для пациентов, которые умерли более чем через 3 месяца после начала ВААРТ, это различие не было статистически значимым (р = 0,07). Наиболее распространенным случаем оппортунистической инфекции после начала ВААРТ был легочной туберкулез (6%). Наиболее распространенные побочные явления терапии включали анемию (17%), тошноту (14%) и диарею (12%). Средняя продолжительность ВААРТ была 5 месяцев (табл. 1).

Таблица 2 описывает причины  смерти, средний период лечение до смерти, и средний уровень CD4 на момент начала HAART и во время смерти 69 пациентов. Основные СИЗ причины смерти включали пневмоцистную пневмонию (22%), внелегочный туберкулез (19%), токсоплазмоз ЦНС (12%), и туберкулез легких (10%). Десятая часть пациентов умерли от цереброваскулярные инфарктов. Трое пациентов (4%) умерли от не - Лимфомы Ходжкина.

У пациенов, которые умерли более 3-х месяцев после начала ВААРТ было значительно выше CD4 клеток на момент смерти по сравнению с пациентами, которые погибли в течение 3-х месяцев ВААРТ (138 клеток/мл против 59 клеток/мл, р = 0,04). Пациенты, которые умерли более 3-х месяцев после начала ВААРТ и пациенты, умершие в течение 3 месяцев после начала ВААРТ не испытывали статистически значимых различий в средней продолжительности госпитализации на момент смерти, ни в частоте оппортунистических инфекций.

Обсуждение.

Настоящее (текущее) исследование зафиксировало, что в эпоху ВААРТ в южной Индии, болезни, обусловленные СПИДом (70%) по-прежнему являются основным источником смертности больных. Высокая частота смерти от СИЗ, в частности, туберкулеза, может быть отнесено к низкому среднему количеству CD4 клеток на момент от начала АРТ. Исследование среди ВИЧ-инфицированных пациентов Западной Африки аналогично зафиксировало  высокую  смертность вскоре после начала ВААРТ и ведущую роль микобактериальных инфекций как причину смерти. Многие пациенты в данном исследовании также имели низкий уровень гемоглобина после начала ВААРТ, подтверждая тесную взаимосвязь между анемией и смертностью.

Результаты текущего исследования отличаются с недавним исследованием, проведенным в развитых странах, в которых улучшения в лечении ВИЧ привели к пропорционально меньшей смертности от «типичных», связанных с ВИЧ заболеваний и повышения смертности от сердечных заболеваний, травм, и заболеваний печени. Мы зафиксировали высокую частоту бактериальных и грибковых инфекций в период времени до эффекта восстановления иммунитета ВААРТ, с микобактериями туберкулеза и пневмоцистной пневмонией приходится половина всех случаев смерти пациента (см. Рис. 1). Недавнее исследование из Бразилии определили туберкулез ведущей причиной смерти (9%), который был ответственен за более чем в два раза больше смертей, пневмоцистная пневмония (ПП) (5%). Ретроспективный анализ среди ВИЧ-инфицированных пациентов в США обнаружил, что ПП была основной причиной смерти в эпоху ВААРТ, которая была связана с тем, что более 50% пациентов, которые умерли не получили ВААРТ. Своевременная профилактика и эффективное лечение оппортунистических инфекций должно быть неотъемлемой частью любой программы антиретровирусного лечения, особенно в условиях ограниченных ресурсов, где оппортунистические инфекций принимают угрожающие размеры.

В настоящее время анализы были ограничены стационарными причинами смерти. Хотя три четверти пациентов, умерших были мужчинами, три четверти всех пациентов, начавших ВААРТ также мужчины. Предыдущие исследования в нашем центре документально подтверждало, что мужчины как правило начинают лечение на стадии прогрессирующего иммунодефицита, и женщины диагностировались на ранней стадии из-за отбора партнеров (симптоматических мужчин) или как часть дородового тестирования. Хотя мы зафиксировали количество смертей, происходящих за пределами клиники, окончательные причины смерти могли не быть получены в момент смерти и, следовательно, эти случаи были исключены из этого анализа. Распознавание  точных причин смерти это всегда проблема. Обычные вскрытия не выполняются в нашем учреждении, однако, мы предприняли тщательный анализ всех имеющихся клинических и лабораторных данных для подтверждения причины смерти.

Результаты настоящего исследования позволяют предположить, что, несмотря на широкое внедрения ВААРТ в условиях ограниченных ресурсов, смертность продолжает происходить из-за прогрессирующего иммунодефицита вскоре после начала терапии. Сравнительное исследование моделей смертности между странами с высоким и низким уровнем дохода обнаружило, что, несмотря на схожие вирусологические и иммунологические ответы на оба параметра, пациенты в странах с низкими доходами начали терапию на стадии более прогрессированного иммунодефицита. Все чаще ВИЧ-инфицированные пациенты получают доступ к спасающим жизни антиретровирусным препаратам в развивающемся мире, однако больше усилий должно осуществляться через активное добровольное консультирование и тестирование для выявления ВИЧ-инфицированных пациентов и, следовательно, начать ВААРТ среди пациентов, отвечающих критериям лечения, чтобы минимизировать все еще слишком высокую смертность связанную со СПИД-ом.

Для пациенов, начало АРТ никогда не является неотложной медицинской помощью, но обеспечение быстрого раннего лечения оппортунистических инфекций может предотвратить смерть пациента. Благодаря широкому предоставлению АРТ, вполне возможно, что скрининг туберкулеза, профилактика, и лечение может сочетаться с предоставлением помощи при ВИЧ. С этим связан вопрос, нужно ли начинать ВААРТ раньше, чем текущие руководящие принципы с целью оптимизации выживания. Рандомизированные исследования необходимы среди ВИЧ-инфицированных пациентов с прогрессирующем иммунодефицитом, которые также могут иметь высокую вероятность незамеченных оппортунистических инфекции для изучения, если эмпирическая противотуберкулезная терапия и лечения других распространенных оппортунистических инфекций будет полезно наряду с предоставлением ВААРТ.

ранее не получавшие какого-либо лечения противоретровирусными препаратами