Фармакологическая характеристика диуретиков

Осмотические  диуретики действуют главным образом в   проксимальных канальцах, в которых они уменьшают реабсорбцию воды. Концентрация натрия в канальцевой жидкостистановится меньше, и между канальцевой и интерстициальной жидкостью устанавливается высокий концентрационный градиент. Вследствие этого в проксимальных канальцах и   восходящем колене петли нефрона реабсорбируется меньше   натрия, поэтому нарушается осмотический градиент между корковым и мозговым веществом. Некоторое количество   натрия, поступающего в дистальные канальцы, обменивается   на калий. В результате увеличивается объем мочи в соответствии с нагрузкой, создаваемой осмотическим диуретиком,   при этом потери натрия и калия также увеличиваются. [5]

Избыток глюкозы (ОММ = 198) в моче при сахарном   диабете увеличивается. Это служит примером патологического осмотического диуреза. При диабетическом кетоацидозе   ее выведение сопровождается большими потерями натрия и   воды, что обусловливает гиповолемию, гипоперфузию и аци  доз.

Применение. Осмотические диуретики используют для:   1) быстрого снижения внутричерепного или внут  риглазного давления в результате повышения осмо  тического давления в крови, что сопровождается поступлением жидкости из тканей в кровь. Последующее усиление диуреза не относится к первичной причине их терапевтического   эффекта;

2) поддержания  достаточного объема мочи, например  в   редких случаях перед  операцией у больных  с желтухой, у   которых высок риск острого  некроза канальцев.  Основной   недостаток этих препаратов заключается  в том, что у больных с тяжело протекающим заболеванием почек моча может не   образовываться даже при осмотической нагрузке и тогда   гипертонический раствор вызывает увеличение внутрисосудистого объема жидкости с развитием сердечной недостаточности и отека легких.

Из осмотических диуретиков используют маннитол и мочевину.

Маннитол (ОММ = 182), шестиатомный спирт, фильтруется   в клубочках, но мало реабсорбируется в канальцах. Его назначают для внутривенного введения  или приема  внутрь.   В последнем случае он вызывает осмотическую диарею.

Мочевина (ОММ = 60). После приема мочевины увеличивается ее профильтрованное количество. Уровень ее в крови   повышается, но это само по себе не имеет существенного   клинического значения. Очевидно,  неразумно  использовать  мочевину у   больных с почечной  недостаточностью. [13]

Ксантиновые диуретики

Фармакологические свойства ксантиновых производных   (теофиллин, теобромин и кофеин) обсуждаются в других разделах. Эти препараты оказывают слабое мочегонное действие  и с этой целью не применяются. Они ингибируют всасывание   натрия, хлора и воды в почечных канальцах и несколько   повышают диурез. Теофиллин (в виде аминофиллина (эуфиллин)) используют для усиления клубочковой фильтрации   вследствие его действия на сердце, в результате чего увели чивается почечный кровоток. [6]

Ингибиторы  карбоангидразы

Карбоангидраза  ускоряет реакцию между двуокисью   углерода и водой с образованием угольной кислоты:

CO₂ + H₂0 = H₂CO₃+ Н⁺ + НСОз^-

которая без  фермента протекает медленно. Эта  реакция лежит в основе процесса образования кислоты и секреции щелочи. В больших количествах карбоангидраза содержится в   слизистой оболочке желудка, поджелудочной железе, в тканях глаза и почках. В клетках проксимальных канальцев   почек она обеспечивает продукцию ионов водорода, которые   в канальцевой жидкости обмениваются на натрий, что приводит к его сохранению в организме. Угольная кислота, образованная в канальцевой жидкости из водородных  ионов и   бикарбоната, метаболизируется карбоангидразой на внутрен ней поверхности канальцевых клеток. Ингибирование карбоангидразы приводит к уменьшению количества ионов водорода, поэтому натрий и бикарбонат остаются  в канальцевой   жидкости. В результате в моче повышается уровень натрия бикарбоната и она приобретает щелочную реакцию. Увели чение экскреции натрия ведет к усилению  диуреза.  Более   того, повышение градиента натрия в дистальных канальцах,   в которых он обменивается на калий, сопровождается потерями последнего. Толерантность развивается быстро, так как   длительная потеря бикарбонатов сопровождается метаболическим ацидозом, в результате чего и без участия карбоангидразы в канальцевую жидкость поступает достаточное   количество водородных ионов. В этот период диурез прекращается, поэтому ингибиторы карбоангидразы эффективны   только при лечении прерывистыми курсами; в качестве салуретиков они не имеют клинической ценности. Однако в   медицине они не утратили полностью своего значения. [8]

Во-первых, они  понижают внутриглазное давление. Это   действие не связано с мочегонным эффектом, так как тиазиды могут даже несколько повышать внутриглазное давление. Образование внутриглазной  жидкости – процесс  активный,   для него необходимы ионы бикарбоната, которые обеспечиваются карбоангидразой.  Ее ингибирование  сопровождается   уменьшением образования внутриглазной жидкости и снижением внутриглазного давления. Это действие местное и не зависит от изменений кислотно - основного равновесия в других средах организма. Толерантности к этому эффекту  не   развивается.

Во-вторых, ингибиторы карбоангидразы используют для   профилактики острой высотной болезни. Это состояние развивается у неадаптированных лиц на высоте, превышающей   3000 м, особенно при быстром подъеме на нее и высоком   напряжении. Симптомы могут варьировать по выраженности   от тошноты, слабости и головной боли до отека мозга и легких. На большой высоте гипервентиляция в ответ на снижение напряжения кислорода уменьшается вследствие развивающегося алкалоза. Применение ингибитора карбоангидразы   обосновано, так как возникающий при его использовании   метаболический ацидоз усиливает активность дыхательного   центра, что позволяет поддерживать достаточное напряжение   кислорода. При исследовании двойным слепым методом у   альпинистов, принимавших ацетазоламид, симптоматика,   связанная с кислородной недостаточностью и снижением атмосферного давления, была менее выражена, чем у принимавших плацебо. [7]

Ацетазоламид (Диамокс) выпускается по 250 мг для приема внутрь и по 500 мг для инъекций. Используется довольно   часто. Препарат легко всасывается в кишечнике и элиминируется только почками. Его t, составляет 3 ч. Он накапливается в эритроцитах.

При острой застойной  глаукоме ежедневно в несколько  приемов принимают по 250–1000 мг препарата, но не менее 250 мг одномоментно. Для  профилактики острых нарушений   состояния при подъемах на большую  высоту рекомендуется   на ночь принять 500 мг его в медленно высвобождающей форме. Ацетазоламид используют также при эпилепсии и периодическом параличе. Побочные эффекты встречаются нечасто.   Изредка развиваются парестезии, сонливость, лихорадочное   состояние, сыпи и дискразия крови. Препарат не рекомендуется применять у больных с печеночной недостаточностью,   так как иногда он может провоцировать развитие комы. Могут образовываться камни в мочевыводящей системе, что,   возможно, обусловлено уменьшением растворимости кальция   мочи, так как уровень цитрата в ней снижается.

Ингибирование карбоангидразы вне почек не сопровождается существенными изменениями в организме. Так, несколько снижается секреция кислоты в желудке, но клинического  значения  это  не  имеет.

Дихлорфенамид (Даранид) близок к ацетазоламиду. [8]

Катионообменные смолы

Явление ионного  обмена было открыто в середине XIX   века, когда было высказано предположение о возможности,   потерь аммония из натуральных удобрений. Было установлено, что при прохождении раствора сульфата аммония через   колонку с почвой на ее дно осаждается кальция сульфат. Это   явление вызвало удивление, так как электролитическая диссоциация солей в те времена была еще не известна. Катионообменные смолы можно использовать для выведения катионов   (например, натрия, калия) из содержимого кишечника. Не   будучи диуретиками, они вошли в клиническую практику   вначале как часть длительно действующих диуретиков и   средств для предупреждения отеков. Затем они были заменены современными препаратами. В настоящее время их используют в основном при гиперкалиемии.

Смолы представляют собой агрегаты больших нерастворимых  молекул, несущих фиксированные  отрицательные заряды, которые могут  обратимо связывать катионы. Положительно заряженные ионы могут обмениваться с катионами в жидкой окружающей среде в соответствии с их природным   сродством, которое для катионов уменьшается в следующем   порядке: CawMgoKoNH4)NawH. [11]

Одна из основных сложностей в применении ионообменных смол состоит в отсутствии специфичности, а в клинических условиях, как правило, требуется устранить только строго определенные ионы.

При гиперкалиемии  можно использовать внутрь или в   клизмах смолу полистирена сульфоната. Она препятствует всасыванию калия, не только поступающего с пищей, но и секретируемого. слизистой оболочкой кишечника   (обычно он реабсорбируется в нем). Смолу, высвобождающую натрий (Резониум А), не назначают больным с почечной или сердечной недостаточностью, так как у них может   увеличиться количество натрия в организме. Высвобождающая кальций смола (Кальция резониум) может вызвать   гиперкальциемию, поэтому ее не назначают при множественной миеломе, метастатической карциноме, гиперпаратиреозе и саркоидозе. Обычно доза препарата составляет 15 г в течение 3–4 дней при приеме внутрь и 30 г для ректального   введения. Желательно, чтобы  препарат, введенный в виде   клизмы, задерживался в прямой кишке в течение 9 ч, что   часто не представляется возможным. [11]

Препараты растительного происхождения

Несмотря на большие успехи химического синтеза, растительная флора продолжает оставаться важным источником лекарственных средств, в том числе диуретиков. Многие диуретики, полученные из растений, применяются с глубокой древности. Однако их состав и механизм действия продолжают оставаться неизученными. В связи с этим мы почти не имеем выделенных из этих растений индивидуальных веществ, которые могли бы с успехом применяться на практике. Между тем преимуществом растительных препаратов является их малая токсичность и возможность длительного применения без существенных побочных явлений. Постепенное и не сильно выраженное действие ведет к тому, что в организме не развиваются защитные реакции, направленные на задержку воды и натрия, например резкое снижение внеклеточного объема жидкости, ограничение фильтрации или повышенная секреция минералокортикоидов, что свойственно многим более мощным диуретикам. В связи с этим дальнейшее изучение диуретиков из растений и особенно их действующих веществ следует считать важной задачей. Не исключено, что одним из результатов ее разрешения явятся новые пути для направленного синтеза мочегонных средств. [3]

Мы не будем перечислять  лекарственные растения, применяемые  в настоящее время в качестве диуретиков. Число их довольно велико (Берхин Е.Б., 1968) и многие из них требуют критической проверки. Так, например, в «Каноне врачебной науки» Абу Али Ибн Сины, упоминается 124 растения, обладающих мочегонным деиствием, из которых ИЗ произрастают в Средней Азии (Халматов X.X., 1962). Около ста из них в настоящее время используются в народной медицине и более 90 было изучено в последние годы X.X. Халматовым (1975), причем 35 видов исследовано на содержание биологически активных веществ. При этом установлена диуретическая активность флавоновых соединений, сапонинов, производных антрацена и других веществ. К сожалению, механизм действия этих соединений остается пока неизвестным. Это в полной мере относится к некоторым растениям, содержащим флавоноиды (Borowski еt аl., 1960), в том числе к флавоноидам, выделенным из терновника (Емельянов О.Ф., Макаров В.А., 1969), а также ко многим другим, по поводу которых в литературе имеются лишь данные о наличии диуретического и салурического действия. Эффективность некоторых из них между тем высоко оценивается. Так, экстракт одуванчика Taraxacum officinale в опытах на крысах превосходит действие фуросемида (Racz-Кotilla еt аl., 1974). [3]

Мы располагаем лишь отрывочными данными о влиянии  диуретиков растительного происхождения  на основные процессы, лежащие в  основе мочеобразования. Так, хвощ полевой, как показали опыты А.И. Никитина, может повышать фильтрацию. Такое же действие оказывает хвощ болотный (Драке К.В., 1959), березовые почки (Драке К.В., 1960), а также таволога вязолистная Filipendula officinalis Мах. (Сидоркин В.И., 1972). В то же время диуретические свойства экстракта спаржи Аsparagus officinalis L. и содержащегося в ней аспарагина зависят от угнетения канальцевой реабсорбции при неизменной фильтраций (Гвишиани Г., 1954).

Особо следует отметить способность некоторых растений (например, разных видов леспедез) оказывать  гипоазотемическое действие. В этом отношении более других изучены Lespendeza hedyaroides и Lespendeza bicolor. Препараты леспедезы наряду с диуретическим действием снижают остаточный азот крови и оказывают защитное действие при экспериментальной патологии почек (Ангарская М.А. и др., 1966), что зависит в основном от усиления клубочковой фильтрации (Гуляев В.Г., 1970). Сходное действие оказывает растение Desmodium canadense (L) DС. Зарубежный препарат из Lespendeza capitata – леспенефрил получил положительную клиническую оценку (Соколова В.Е. и др., 1975) при лечении хронической почечной недостаточности в случаях, когда основная масса почечной паренхимы была сохранена. Имеются и сдержанные отзывы о лечебных свойствах леспенефрила. Экспериментальное исследование содержащегося в леспенефриле флавоноида леспедина показало, что он снижает остаточный азот у кроликов с экспериментальным поражением почек, повышает диурез и клиренс мочевины (Соколова В.Е. и др., 1975). В нашей лаборатории показано, что наряду с леспенефрилом усиление диуреза за счет повышения фильтрации свойственно широко распространенному растению спорышу (горец птичий), Polygonum avicualare, содержащему флавоноидный гликозид с агликоном кверцетином (Карманова Т.Т., 1976). [3]

Показания к применению

Диуретики назначают по показаниям:

1. Отеки, обусловленные  задержкой натрия, например при  сердечной, почечной или печеночной  недостаточности. Надо иметь в виду, что могут быть отеки, при которых диуретики не эффективны, например местный сосудистый отек или отечность вследствие низкой концентрации альбуминов в плазме, когда натрий не служит их причиной.

2. Гипертензия, при которой диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, а возможно, и действуют по другим механизмам, например, снижая чувствительность сосудов к суживающему действию норадреналина.

3. Гиперкальциемия.  Фуросемид уменьшает реабсорбцию  кальция в восходящем колене  петли нефрона, и в неотложных ситуациях его используют наряду с регидратацией и другими лечебными мероприятиями.