Генетика пола

       Белок SOX9 также принадлежит к семейству HMG и способен к специфическому связыванию с ДНК и ее изгибанию; содержит 509 аминокислотных остатков. Его экспрессия продолжается до рождения, а также везде, где идет хондрогенез (образование хряща). SOX9 активирует FGF9, который подавляет экспрессию WNT4, тем самым подавляя развитие клеток-предшественников в фолликулярные, и запускает каскад генов, приводящих в превращению клеток-предшественников в клетки Сертоли – клетки, которые поглощают лишнюю цитоплазму сперматид, «вынашивают» растущие сперматозоиды, и выделяют антимюллеровский гормон. Мы снова видим избыточное в кибернетическом смысле звено – ген SOX9, который всего лишь передает двоичный сигнал от гена SRY к гену FGF9.

Схематически все это  изображено ниже:

2.1. Гены, детерминирующие  развитие яичка.

       Кроме генов Y-хромосомы, в первичной детерминации пола у человека прямо или косвенно участвуют Х-хромосомные и аутосомные гены, В настоящее время таких генов известно уже несколько десятков. Среди них можно выделить: 

1) гены, детерминирующие  развитие яичка;  
2) гены, детерминирующие развитие яичника.

       Помимо гена SRY к первой группе относится родственный ему ген SOX9 (от англ SRY-related HMG-box-containing gene), который картирован в длинном плече хромосомы 17 в локусе (q24-q25). Экспрессию гена SOX9 обнаруживают в половом валике эмбриона еще до стадии дифференцировки гонад. Ген SRY гомологичен представителям семейства SOX (SRY-related НMG-box-containing genes) из 30-ти генов, кодирующих белки, которые имеют гомологию в ДНК-связывающем домене.

2.2. Гены, детерминирующие  развитие яичника.

       Кроме генов Y-хромосомы, в первичной детерминации пола у человека прямо или косвенно участвуют Х-хромосомные и аутосомные гены, В настоящее время таких генов известно уже несколько десятков. Среди них можно выделить: 

1) гены, детерминирующие  развитие яичка;  
2) гены, детерминирующие развитие яичника.

       Единственный представитель второй группы - ген DAXI (DSS - АИС критический район хромосомы X: dosage-sensitive sex reversal - adrenal hypoplasia congenita). Этот ген, содержащий два экзона, картирован в DSS-локусе короткого плеча Х-хромосомы. Предполагалось, что именно DAX1 детерминирует развитие яичников и в норме репрессируется у мужчин, (начало его экспрессии совпадает с активацией гена SRY, но в дифференцирующихся яичках уровень экспрессии DAXI падает, тогда как в развивающихся яичниках, напротив, сохраняется). Однако в последнее время предположение относительно роли гена DAXi в дифференцировке пола подвергается сомнению.

2.3. Гены, регулирующие морфогенез половых желез.

       Развитие  внутренних и наружных органов  мужской половой системы, вторичных  половых признаков протекает  при функционировании пол-детерминирующих генов хромосомы Y и при включении каскада генов (локализованных на других хромосомах), участвующих в генетическом контроле дифференцировки пола и становлении гормональной регуляции, морфогенеза половых органов. Наружные половые органы начинают обособляться на 5-й неделе эмбриогенеза. Разрастание мезенхимы формирует половой бугорок с зачатком головки полового члена и половые складки, преобразующиеся в мошонку. Клетки Лейдига у 8-недельного плода мужского пола под влиянием хорионического гонадотропина (ХГ) продуцируют тестостерон. Под контролем тестостерона происходит развитие мужских половых протоков (из вольфовых каналов и канальцев верхнего участка мезонефроса) и наружных половых органов. Уровень тестостерона у 11–18-недельных плодов мужского пола соответствует таковому в крови половозрелого мужчины. При генетически обусловленном нарушении биосинтеза андрогенов и при недостаточности (или отсутствии) рецепторов к ним в клетках и тканях-мишенях морфогенез органов мужской половой системы нарушается. Мутация определенных генов приводит к недостаточности соответствующих морфогенетических событий, а нарушения структуры или количества хромосом (хромосомные мутации) формируют бисексуальные или женские половые признаки. Различные хромосомные аномалии (ХА), количественные и/или структурные, в первую очередь половых хромосом (X- и Y-гоносом), мутации генов, участвующих в контроле закладки, дифференцировки и развитии органов половой и эндокринной систем (гормоны, рецепторы гормонов), могут быть причиной аномалий пола. Последние зачастую являются следствием мозаицизма по половым хромосомам (например, 45X0/46XY, 46ХY/46ХХ) и/или генных мутаций, а также могут быть обусловлены влиянием эпигенетических факторов, патологических полиморфизмов и гаплотипов (сочетаний аллелей) и прочих генетических нарушений.

       Действие других этиопатогенетических факторов, в том числе тератогенных, опосредовано реализуется через генетические механизмы. Вредные воздействия (физические, химические, биологические, из них чаще инфекционные) во время I, II триместра беременности могут сказаться на морфологической характеристике гонадостата в целом. Недоразвитие кавернозных тел может быть результатом эмбриофетопатии. Генетические, эмбриотоксические и тератогенные факторы способны приводить к нарушению полового развития и нередко к поражениям других органов и систем организма. Согласно современным представлениям, в основе поражений репродуктивной системы, как правило, лежит один из перечисленных ниже механизмов: дисгенезия фетальных гонад, дефицит одного из ферментов синтеза тестостерона, нарушение метаболизма тканевого тестостерона, количественные или качественные изменения андрогеновых рецепторов в клетках-мишенях, а в отдельных случаях — воздействие избыточного количества половых гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников, гормонпродуцирующие опухоли, применяемые гормональные препараты).

3. Вторичная детерминация пола у человека.

       Под  контролем другого гормона (андрогена) - тестостерона в ходе вторичной детерминации из вольфовых протоков формируются мужские внутренние половые протоки: средняя часть протоков удлиняется и преобразуется в семявыносящие канальцы. Кроме того, под влиянием тестостерона индуцируется развитие семенных пузырьков и придатка яичка (эпидидимиса). В мочеполовом синусе тестостерон превращается в 5а-дегидротестостерон, при участии которого формируются наружные половые органы; половой член, простата и мошонка. Оба гормона оказывают как местное, гак и общее воздействие, маскулинизируя экстрагенитальные ткани-мишени и обусловливая половой диморфизм центральной нервной системы, внутренних органов и размеров тела.

       В случае нарушения биосинтеза андрогенов развиваются отклонения от нормального мужского фенотипа, степень которых может варьировать от легкой гипоспадии (низко расположенного наружного отверстия мочеиспускательного канала) и/или крипторхизма до выраженного женского фенотипа. Существенно, что для нормального развития мужских половых органов необходим не только достаточный уровень андрогенов, но и нормально функционирующие андрогеновые рецепторы. В отсутствие рецепторов развиваются различные варианты так называемого синдрома нечувствительности к андрогенам (AIS). Андрогеновый рецептор кодируется геном AR, локализованным в Х-хромосоме в локусе ql 1. В его восьми экзонах обнаружено более 200 различных мутаций, среди которых наиболее часто встречаются точковые.

       Замена даже одного нуклеотида может приводить к серьезному нарушению функции андрогенового рецептора вплоть до полной его инактивации. Активация в клетках Лейдига биосинтеза тестостерона, необходимого для дифференцировки органов половой системы по мужскому типу происходит под действием транскрипционного активатора, кодируемого геном SFI (от англ. steroidogenic factor I), который локализован в длинном плече хромосомы 9 (9q33). Кроме того, предполагается, что ген SFI регулирует экспрессию гена DAXI, так как в промоторе последнего обнаружен распознающий SFI, т.е. по отношению к DAXI ген SF1 выступает в качестве «вышестоящего». В свою очередь DAX1 может быть супрессором в отношении гена SF1. Возможно, в процессе морфогенеза яичников ген DAXI предотвращает транскрипцию гена SOX9 через репрессию транскрипции гена SF1. Имеющиеся данные говорят о детерминирующей роли гена SF1 в дифференцировке эндокринных органов, регулирующее действие которых на морфогенез половой системы начинается после завершения ранних этапов дифференцировки гонад.

       Кроме  описанных выше гормонов, во вторичной детерминации пола у млекопитающих и, в частности, у человека, важную роль играют эстрогены и их рецепторы. Нормальная функция эстрогенов необходима для формирования репродуктивной системы, как у женщин, так и у мужчин. Причем у последних эстрогены участвуют в созревании костной ткани и обеспечении определенных качественных показателей сперматозоидов. «Выключение» эстрогеновых рецепторов вызывает у модельных животных (мышей) гипоплазию матки и яичников в сочетании с развитием бесплодия. Таким образом, в окончательном формировании наружных гениталий решающую роль играют андрогены — мужские половые гормоны, продуцирующиеся в надпочечниках и в яичках. Если их влияние отсутствует либо недостаточно, наружные половые органы формируются по женскому типу независимо от наличия или отсутствия эстрогенов. Количество уже сейчас известных генов, вовлеченных в развитие и функционирование органов репродуктивной системы, чрезвычайно велико. Для яичка (как и для простаты) оно составляет более 1200, для яичника - более 500, для матки - более 1800 генов.

3.1. Гормональная дифференцировка пола.

       Развитие признаков пола, как и любых других признаков организма, определяется генотипом и факторами внешней среды. Так как организмы генетически бисексуальны, процесс дифференциации пола оказывается сложным. Бисексуальная основа организма в принципе позволяет изменять направление его развития, т. е. переопределять пол в онтогенезе. 
Вслед за определением пола следует дифференциация, т. е. развитие половых различий: формирование воспроизводительной системы, а также физиологического и биохимического механизмов, обеспечивающих скрещивание. Зачаточные индифферентные в половом отношении гонады у эмбрионов животных имеют двойственную природу. Они состоят из внешнего слоя — кортекса (cortex), из которого в процессе дифференциации развиваются женские половые клетки, и из внутреннего слоя — медуллы (medulla), из которого развиваются мужские гаметы. 
В ходе дифференциации пола идет развитие одного из слоев гонады и подавление другого. У мужского пола быстрее развивается медуллярная ткань, которая подавляет деятельность кортикального слоя, в результате гонады превращаются в семенники. У женского пола ускоряется развитие кортикального слоя, в силу чего подавляется формирование медуллярного слоя и гонады превращаются в яичники. В соответствии с этими преобразованиями дифференцируются и половые пути, которые тоже закладываются одинаковыми у особей обоих полов. 
Процесс дифференциации пола у многих животных обусловлен гормонами, которые выделяются не только эндокринными железами, но кортикальным и медуллярным слоями полового зачатка, а в последующем — и половыми железами. Эти вещества отличаются по характеру своего действия и по времени их выработки. У особей мужского пола преобладает «мужское вещество» — медулларин, у женского — кортикальный гормон. 
Дальнейшая дифференциация пола, особенно развитие вторичных половых признаков, также идет под влиянием различных гормонов. Уровень гормональной секреции контролируется генами, точнее, их балансом. Преобладание генов, определяющих мужской пол, в общем балансе приводит к повышению активности мужских гормонов и к дифференциации мужского пола, обратное соотношение генов — к развитию женского пола.

3.2. Роль тестостерона в формировании мужских половых протоков.

       Развитие  внутренних мужских половых органов  у плода происходит под влиянием тестостерона. Отсутствие его секреции в фетальных клетках Лейдига приведет к образованию у плода женских половых путей. Секреция тестостерона клетками Лейдига у плода мужского пола начинается примерно на 9-й неделе развития, под влиянием хорионического гонадотропина плаценты, секреция которого стимулируется гормоном роста. Под влиянием тестостерона вольфовы протоки трансформируется в своем развитии в придатки яичек, семявыносящие протки и семенные пузырьки. Кроме того, на формирование фенотипического пола оказывает влияние мюллеров ингибирующий фактор (синоним — анти-мюллеров гормон), секреция которого начинается в яичках примерно с 7-й недели развития эмбриона и который вызывает регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола. Механизм регрессии мюллеровых протоков связан с тем, что мюллеров ингибирующий фактор связывается с рецепторами мембраны мезенхимальных клеток, окружающих эти протоки, а те в свою очередь играют роль посредников в этом процессе.

Заключение

       Так, генетика очень важна для решения многих медицинских вопросов, связанных, прежде всего, с различными наследственными болезнями нервной системы (эпилепсия, шизофрения), эндокринной системы (кретинизм), крови (гемофилия, некоторые анемии), хромосомных болезней а также существованием целого ряда тяжелых дефектов в строении человека: короткопалость, мышечная атрофия и другие. Большое число заболеваний человека связано с генетическими дефектами. Причина некоторых из них заключается в неправильном расхождении хромосом. К таким заболеваниям относятся синдром Клайнфельтера, Трисомия 13 и синдром Дауна. Генетические заболевания человека, причинами которых являются рецессивные нарушения, включают кистозный фиброз, острую комбинированную иммунную недостаточность, фенилкетонурию, серповидно-клеточную анемию. Генетические заболевания человека, возникающие благодаря аутосомным доминантным нарушениям, включают талассемию и болезнь Хантингтона. Генетика - сравнительно молодая наука. Но перед ней стоят очень серьезные для человека проблемы. С помощью новейших цитологических методов, цитогенетических в частности, производят широкие исследования генетических причин различного рода заболеваний, благодаря чему существует новый раздел медицины - медицинская цитогенетика. Хромосомы человека обнаруживают постоянный в течение многих поколений уровень индивидуальной изменчивости, известной также под названием гетероморфизма. Словом пол обозначаются те свойства организма, которые определяют его роль в половом размножении, определяют разные роли разнополых организмов в половом размножении и половой жизни. У человека, как и у других млекопитающих, все особи делятся на два пола - мужской и женский. Эти свойства (пол) оказывают всеобъемлющее влияние на организм, его конституцию. Наследование признаков, кодируемых в Х-хромосоме, называют сцепленным с полом. У особей женского пола есть две X хромосомы, в то время как у особей мужского пола — только одна. Таким образом, рецессивные признаки, кодируемые в Х-хромосоме, с большей вероятностью будут проявляться у мужчин. Классическим примером является неспособность различать цвета — дальтонизм. Мутации являются причинами многих генетических заболеваний. Мутации могут быть вызваны ионизирующим излучением или различными химическими соединениями. Нередко происходят ошибки в процессе репликации, что приводит к мутациям. Существуют определенные механизмы, позволяющие удалить клетки, несущие мутации, хотя время от времени некоторые из этих клеток выживают. Мутации в половых клетках могут передаваться следующим поколениям.