HLA-система и инфекционные заболевания

  Связь HLA с антигенами эмбриональной дифференцировки. Исследование комплекса гистосовместимости мышей Н-2 показало, что гены, контролирующие эмбриональную дифференцировку и органогенез, расположены очень близко к ним и, следовательно, находятся в состоянии неравновесного сцепления с Н-2. Эта генетическая область обозначена символом Т/t. Молекулярная масса и структура продуктов генов этой области очень сходны с HLA. Теоретически возможно, что некоторые болезни могут возникать вследствие нарушения эмбриогенеза, контролируемого T/t. В результате этого аллели, сцепленные с антигенами HLA, будут отражать различия в их распределении. Примером является взаимосвязь между HLA-Dw7 и тестикулярной тератокарциномой. Комплекс T/t контролирует выраженность эмбрионального антигена F9, который выявляется на тератокарциноме мышей и человека.

Таким образом, ни одна из рассмотренных теорий не может в достаточной мере объяснить  связь антигенов HLA с заболеваниями.

 

2.2.Основные методы изучения  связи между антигенами HLA и различными заболеваниями.

 

Основными методами изучения связи между антигенами системы HLA и различными заболеваниями являются популяционный и семейный анализ.

Популяционный анализ позволяет  выявить частоту распространения  гена в определённой популяции, рассчитать частоту гаплотипов, фенотипов в пределах локуса, а также степень неравновесного сцепления, т.е. гаметную ассоциацию, между генами разных локусов, расположенных на одной и той же хромосоме.

Популяционный анализ связи антигенов HLA с заболеваниями обычно проводят путём типирования групп здоровых лиц и больных с чётко установленной нозологической формой и последующего сравнения генных частот или частот антигенов.

Семейный  анализ даёт возможность выявить  или отвергнуть наследственную предрасположенность  к тому или иному заболеванию, установить гаплотипы больных, показать связь генов HLA друг с другом или другими генами, изучить частоту рекомбинаций и характер наследования генов, ответственных за восприимчивость к заболеванию, а также исследовать характер передачи генов от родителей к больным и здоровым сибсам (сегрегационный анализ).

О наличии  наследственной предрасположенности  к заболеванию судят по увеличению случаев болезни в родословных  и семьях, а также по выявлению  у больных родственников одного и того же генетического маркера. Генетические маркеры одного и того же заболевания в различных семьях могут быть различными.

Гаплотипы больных исследуют на основании данных тканевого типирования обоих родителей и сибсов. При наличии у родителей гомозиготности по 1–2 антигенам или общности антигенов HLA установить гаплотипы иногда не представляется возможным.[1]

 L. Lamm [29] выявляет два вида связи HLA с заболеваниями: генетическая детерминированность (сцепленность) и генетическая ассоциация. В первом случае «патологический ген имеет истинное сцепление с HLA комплексом, то есть локализуется на той же хромосоме, что и гены HLA  комплекса. Чаще всего связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций: сильны, умеренно выраженные, слабоположительные, слабонегативные, отчётливо негативные, резко негативные. В этих случаях можно говорить лишь о предрасположенности к патологии. Причём один и тот же ген может иметь сильную связь с одним заболеванием и слабую связь с другим.[27]

Установлена большая группа болезней, в определённой степени ассоциированных с отдельными антигенами и гаплотипами (набором антигенов). Кроме того, выявлены популяционные и этнические особенности ассоциаций HLA комплекса с заболеваниями [30]. Результаты исследования распространения HLA-антигенов в различных популяциях позволили выделить основные моменты, характеризующие человечество как в целом, так и отдельные человеческие расы. Было показано, что для основных популяций, населяющих землю, антигены гистосовместимости являются общими (за редким исключением). В то же время установлено, что антигены, представленные во всех расах, имеют для определённых этнических групп различную фенотипическую частоту. Указанные положения позволяют сделать важный для иммуногенетики вывод о необходимости проведения исследований по изучению ассоциаций между HLA-системой и различными патологическими состояниями в рамках определённой популяции.

 

 

4. Инфекционные заболевания.

 

При проведении  массовой вакцинации населения было отмечено, что ответная реакция у  разных людей различна: у одних  вырабатывается стойкий иммунитет, у других он менее выражен. В связи  с этим  исследователей заинтересовал  вопрос о зависимости между характером ответной реакции организма на вводимый антиген и фенотипом HLA. Спенсер с соавторами [13] установили, что при иммунизации живой вакциной вируса гриппа титр антител при наличии антигена HLA-Bw16 был значительно ниже, чет при отсутствии такового. Только у 5% обследуемых с антигеном HLA-Bw16 титр антивирусных антител был сравнительно высоким. В отсутствие этого антигена высокий титр наблюдался у 32% лиц. 

При исследовании влияния вируса Эпштейна-Барра на гуморальный иммунитет было установлено, что высокий уровень антител к этому вирусу наблюдался у 95% лиц с антигеном HLA-А10 [14]. Следует отметить, что это очень высокая степень корреляции антигена HLA с вирусной инфекцией.

В меньшей  степени освещён вопрос о корреляции  антигенов HLA с иммунным ответом при воздействии микробов или их антигенов. Иммунная ответная реакция организма на введение вирусных и микробных агентов контролируется генетически и в определённой мере связана с фенотипом HLA. Можно предположить, что степень активности инфекционного процесса в организме также будет подчинена этому правилу.

Необходимо  отметить, что связь антигенов  HLA с инфекционными заболеваниями изучена ещё не достаточно. Имеются сведения об ограниченном числе заболеваний, к которым следует отнести лепру, туберкулёз, сывороточный гепатит и др.

Де Фриc с соавт. [15] изучали лепру методом семейного анализа. В каждой семье типировали обоих родителей двух больных и двух здоровых сибсов. Причём здоровые сибсы были старше больных. Проведённые исследования позволили выявить значительно больше гаплотипов у больных, чем у здоровых сибсов.

Оригинальный  подход к изучению связи антигенов  HLA с возникновением инфекционных заболеваний применил де Фрис с соавт. [31] . Авторы типировали европейскую популяцию голландцев, переселившихся  более 200 лет назад на другой континент в Суринам. Как известно, после переселения большая часть из них заболела брюшным тифом или жёлтой лихорадкой и погибла. В популяции голландцев, которая населяет эту область в настоящее время, выявлено значительное увеличение частоты встречаемости антигенов HLA-B13, B17, Bw38, Bw50, а так же антигена HLA-Aw30, который тесно сцеплен с антигенами HLA-B13 и HLA-B17. Низкая частота встречаемости характерна для антигенов HLA-B7 и HLA-B12. Авторы провели сравнение данной популяции с основной популяцией в Голландии. Расчёт разницы между наблюдаемой генной частотой в основной и исследуемой популяциях проводили по специальной формуле. В результате было выдвинуто предположение, что лица, у которых в фенотипе содержались антигены HLA-B7 и HLA-B12, были наиболее восприимчивы к тифозной бацилле или вирусу жёлтой лихорадки. Наоборот, с антигенами HLA-B13, B17 и Bw38 ассоциировалась резистентность к этим возбудителям болезней[1].

При изучении связи антигенов HLA с менингококковой инфекцией было обследовано 50 детей, перенесших менингит в разное в момент исследования время [16]. Параллельно типировали 50 детей менингококкцемией и 28 с менингококковым назофарингитом. Проведённые серологические исследования показали отклонения в распределении некоторых антигенов HLA по сравнению с контрольной группой. Характерным для всех вариантов болезни, вызванной менингококком, было возрастание частоты встречаемости антигена локуса В - HLA-Bw16. При изолированном менингите с повышенной частотой встречался также антиген HLA-В12: 34% по сравнению с 13.3% в контрольной группе (табл.1).                                     

Частота встречаемости  антигена HLA-B8 особенно при менингококкцемии и назофаренгите оказалась резко пониженной. Так, антиген HLA-B8 не был обнаружен при назофренгите, а при менингококкцемии частота его составляла 2% (в контроле – 16,1%)

Следовательно, восприимчивость к менингококку ассоциирована с антигеном HLA-Bw16. Заболевание в тяжёлой форме чаще возникало у лиц с антигеном HLA-B12. Вероятно, с этим антигеном связан характер ответной реакции организма, в результате чего наблюдается острая клиническая картина болезни. С антигеном HLA-B8, по-видимому,  ассоциирована резистентность к менингококку.

 Вирусный  гепатит В – заболевание инфекционного характера, возбудителем которого является специфический вирус НВs.

Клиническое течение гепатита В отличается разнообразием симптомов и остротой процесса. Клинические варианты этого заболевания в определённой мере зависят от количества поступившего в организм возбудителя. В частности, бессимптомное носительство вируса гепатита В наблюдается при энтеральном заражении, при котором в организм обычно поступает относительно небольшая доза вируса. Однако большое значение в развитии болезни, по-видимому, имеет генетическая структура микроорганизма, в частности связь генов, ответственных за иммунный ответ, с системой HLA.

При типировании  больных гепатитом было выявлено увеличение частоты встречаемости  антигена HLA-В18. Этот показатель в общей группе больных был не столь высоким – 27, 5 %. Однако при анализе данного материала с учётом клинического течения заболевания было показано, что антиген HLA-В18 чаще всего встречается у больных хроническим персистирующим гепатитом (ХПГ) – 42,5 %. Относительно высокая частота встречаемости характерна для антигена HLA-В18 у больных хроническим активным гепатитом (ХАГ) – 30%.

Иные результаты были получены при типировании больных  острым гепатитом, который, как правило, заканчивается выздоровлением. У  больных этой группы была обнаружена повышенная концентрация антигена HLA-В8 – 30% (см. табл.1). В свою очередь, частота встречаемости антигена HLA-В18 оказалась близкой к норме.

Частота выявления  НВsAg у переболевших гепатитом оказалась неодинаковой. При остром гепатите с благоприятном исходом она составила 3%, тогда, как при ХАГ и ХПГ – 50 и 55% соответственно. Эти данные подтверждают предположение о том, что при наличии в фенотипе антигена HLA-В18 чаще всего наблюдается более высокая иммунологическая резистентность к НВs-вирусу.

Можно проследить частоту распределения некоторых  антигенов HLA в зависимости от НВs-антигенемии (см.рис.4). Среди больных  выделены две группы: 1) больные (41 человек), у которых НвsAg  определяли высокочувствительным радиоиммунным и иммноэнзимным методами; 2) больные (79 человек), отрицательные на  НBsAg; 3) здоровые. У больных вирусным гепатитом В с НВs-антигенемией встречаемость антигенов HLA-А25 и HLA-В18 была выше, чем в группе без антигенемии. Частота встречаемости антигена HLA-В8 составила 10%.

Таким образом, при исследовании больных вирусным гепатитом, отличающихся клиническим  течением процесса, выявлены изменения  и различия в частоте распределения  некоторых антигенов HLA, которые зависели от интенсивности процесса, длительности присутствия в организме вирусной инфекции. Так, у больных острым гепатитом, заканчивающимся выздоровлением, выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В8. У больных ХАГ частота встречаемости HLA-В8 не была изменена, хотя по данным ряда зарубежных авторов, повышение концентрации данного антигена характерно для ХАГ.

Частота встречаемости  антигенов HLA-В8 и HLA-В18 имеет определённую закономерность. Повышенная концентрация антигена HLA-В8 наблюдается при остром гепатите, антигена HLA-В18 – при хронических формах и бессимптомном вирусоносителе. Следовательно, присутствие антигена HLA-В8 в фенотипе ассоциируется, как правило, с сильной ответной реакцией оргнизма, а антигена HLA-В18 – с менее интенсивной или очень слабой иммунореактивностью. [1]

Острые респираторные  вирусные инфекции – ОРВИ занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии. Ежегодно в бывшем СССР регистрировалось около 30 млн. больных ОРВИ и гриппом [17].  Абсолютные средние цифры  инфекционной заболеваемости гриппом  и ОРВИ в России в 1986 – 1990 гг. составили 42 846 413 в год ( при общей инфекционной заболеваемости – 46 037 806). За это время более 5 млн. чел переболели гриппом и более 37 млн. – ОРВИ.[20].

В последние  годы изменился характер течения  гриппа и ОРВИ: отмечается прогрессирующий  рост частоты острого стенозирующего ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита (ОСЛ, ОСЛТ, и ОСЛТБ). Под термином «острый стенозирующий ларингит, ларинготрахеит или ларинготрахеобронхит» у детей понимают синдром, ведущим клиническим симптомом которого является затруднение дыхания через гортань, трахею и бронхи [21, 22, 23].

Летальность при осложнённых формах гриппа и  ОРВИ занимает ведущее место по сравнению  с другими инфекционными заболеваниями. Наиболее часто ОСЛ, ОЛСТ и ОСЛТБ  заболевают дети до 2-х лет – 215 –230 случаев на 100 детей [25, 26].

В ходе исследований Савченко Н.А.[27] было выявленно, что лица, имеющие в фенотипе HLA-B14, являются представителями группы повышенного риска по возникновению повторных ларинготрахеитов при ОРВИ. Лица же, имеющие в фенотипе HLA-B15, являются относительно резистентными к повторным заболеваниям.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение.

 

Из представленных данных литературы можно сделать  вывод о том, что генетически  детерминированные различия в силе иммунного ответа регистрируются в  течение всей жизни, а степень  реактивности живой системы определяет начало течения и исход заболевания. Все вышеперечисленное свидетельствует  об актуальности исследований HLA – системы при инфекционных заболеваниях. Это позволит выявлять «группы риска» при той или иной патологии и проводить профилактику.

Наиболее  интенсивные исследования в этой области проводятся с 70-х годов, поэтому  большинство гипотез и теорий еще не получили достаточного подтверждения. Дальнейшие разработки должны выявить  как новые закономерности связей системы HLA, так подтвердить или опровергнуть старые.