Хромосомными болезнями

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомными болезнями (хромосомными синдромами) называются комплексы множественных  врожденных пороков развития, вызываемых числовыми (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями  хромосом, видимыми в световой микроскоп.

 

Хромосомные аберрации и изменения  количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они  возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кари-отипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

 

Этиологическими факторами хромосомной  патологии являются все виды хромосомных  мутаций (хромосомные аберрации) и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом). У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетра-плоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеу-плоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисо-мии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий - только моносомия X.

 

У человека обнаружены все типы хромосомных  мутаций: де-леции, дупликации, инверсии и транслокации. Делеция (нехватка участка) в одной из гомологичных хромосом означает частичную моносомию по этому участку, а дупликация (удвоение участка) - частичную трисомию.

 

Если транслокация (перенос части  хромосомы с одной на другую) является реципрокной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия (поворот участка хромосомы на 180°), не проявляется у носителя фенотипически, так как при этом сохраняется баланс генов. Однако в процессе кросинговера у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, то есть гаметы с частичной дисомией, или с частичной нулисомией, или с обеими аномалиями в разных участках. В норме каждая гамета моносомна (гаплоидный набор хромосом). При потере двумя акро-центрическими хромосомами коротких плеч и соединении их центромерами может образовываться одна метацентрическая хромосома. Такие транслокации называются робертсоновскими. При концевых делециях обоих плеч хромосомы (делеции тело-меров) образуется кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего такие измененные хромосомы от одного из родителей, будет частичная моносомия по одному или двум концевым участкам хромосомы. Иногда может происходить поперечный, а не продольный, как обычно, разрыв хроматид в области центромер. В этом случае образуются изохромосомы, представляющие собой зеркальное отображение двух одинаковых плеч (длинных или коротких). Наличие у индивида изохромосом проявляется фенотипически, так как имеют место одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу), и частичная трисомия (по присутствующему плечу).

 

Хромосомные болезни у новорожденных  детей встречаются с частотой примерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство  хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомий) несовместимы с жизнью - эмбрионы и плоды элиминируются из организма матери в основном в ранние сроки беременности.

 

Хромосомные аномалии возникают и  в соматических клетках с частотой около 2%. В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов) хромосомные аномалии могут быть причиной злокачественного роста. Например, транслокация между 9-й и 22-й хромосомами вызывает миелолейкоз.

 

Патогенез хромосомных болезней еще  не ясен. Специфические эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез специфических белков (увеличение при три-сомиях и уменьшение при моносомиях). Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, представленных и в норме многочисленными копиями (гены тРНК, рРНК, гистоновых и рибосом-ных белков и т. п.). Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с содержанием гетерохроматина, играющего важную роль в делении клеток, их росте и других физиологических процессах.

 

Общим для всех форм хромосомных  болезней является множественность  поражения. Это черепно-лицевые поражения, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные  рост и развитие, отставание в психическом развитии, нарушения функций нервной, иммунной и эндокринной систем.

Характеристика наиболее частых трисомий

Характеристика 

Трисомия 21 

Трисомия 18 

Трисомия 13

 

Эпоним 

Синдром Дауна 

Синдром Эдварда 

Синдром Патау

 

Частота возникновения 

1:800 

1:8000 

1:15000

 

Тонус мышц 

Гипотония 

Гипертония 

Гипо- или гипертония

 

Череп/головной мозг 

Умеренная микроцефалия, плоский затылок, три родничка 

Микроцефалия, выступающий затылок 

Микроцефалия, скошенный затылок, дефекты кожи в области свода черепа и в области затылка

 

Глаза 

Раскосые глаза, складки эпиканта, пятнистая радужная оболочка (пятна  Брашфильда) 

Узкая глазная щель, помутнение роговицы 

Микрофтальмия, гипотелоризм, колобома радужной оболочки, дисплазия сетчатки

 

Уши 

Низко посажены, дополнительные складки на верхнем завитке 

Низко посажены, пороки развития 

Низко посажены, пороки развития

 

Лицо 

Выпадающий язык, большиещеки, плоское  переносье 

Маленький рот, микрогнатия 

Расщепление губы и нёба

 

Скелет 

Клинодактилия мизинца, большоерасстояние между первым и вторым пальцем ноги, избыточное количество кожина задней поверхности шеи, малый рост 

Сжатие кистей рук в кулак, отсутствие дистальной складки на мизинце, гипоплазия ногтей, малый рост,тонкие ребра 

Зад неаксиальная полидактилия, плоские ногти, сжатие кистей рук в кулак

 

Пороки сердца 

40% 

60% 

80%

 

Выживаемость 

Высокая 

90% погибают на 1-м году жизни 

80% погибают на 1-м году жизни

 

Другие признаки    

Изогнутая стопа, поликистоз почек, дерматоглифика - дуги 

Пороки развития половых органов, поликистоз почек, увеличение выступов на ядрах нейтрофилов

 

 

Фенотипические проявления хромосомных  мутаций зависят от следующих  главных факторов:

 

1) особенностей вовлеченной в  аномалию хромосомы (специфический  набор генов);

2) типа аномалии (трисомия, моносомия, полная, частичная);

3) размера недостающего (при частичной  моносомии) или избыточного (при  частичной трисомии) генетического  материала;

4) степени мозаичности организма  по аберрантным клеткам;

5) генотипа организма; 

6) условий среды.

 

В настоящее время выяснилось, что  при хромосомных мутациях наиболее специфичные для того или иного  синдрома проявления обусловлены изменениями  небольших участков хромосом. Так, специфические  симптомы болезни Дауна обнаруживаются при трисомии небольшого сегмента длинного плеча 21-й хромосомы (21q22.1), синдрома кошачьего крика - при делеции средней части короткого плеча 5-й хромосомы (5р15), синдрома Эдвардса - при трисомии сегмента длинного плеча хромосомы

 

Окончательный диагноз хромосомных  болезней устанавливается цитогенетическими методами.

ТРИСОМИИ

Наиболее часто у человека встречаются  трисомии по 21-й, 13-й и 18-й паре хромосом. Синдром (болезнь) Дауна (СД) - синдром  трисомии 21 - самая частая форма хромосомной  патологии у человека (1:750). Цитогенетически синдром Дауна представлен простой трисоми-ей (94% случаев), транслокационной формой (4%) или мозаи-цизмом (2% случаев). У мальчиков и девочек патология встречается одинаково часто.

 

Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст матери 35-46 лет, то вероятность рождения больного ребенка возрастает до 4,1%. Возможность возникновения повторного случая заболевания в семье с трисомией хромосомы 21 составляет 1-2% (с возрастом матери риск увеличивается). Три четверти всех случаев транслокаций при болезни Дауна обусловлены мутацией de novo. 25% случаев транслокации носят семейный характер, при этом возвратный риск гораздо выше (до 15%) и во многом зависит от того, кто из родителей несет симметричную транслокацию и какая из хромосом вовлечена.

 

Масса новорожденных с синдромом  Дауна в среднем составляет 3167 г. Для больных характерны округлой формы голова с уплощенным затылком, узкий лоб, широкое, плоское лицо. Типичны эпикант, запавшая спинка носа, косой (монголоидный) разрез глазных щелей, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие, округлой формы, низко расположенные ушные раковины со свисающим завитком, недоразвитая верхняя челюсть, высокое нёбо, неправильный рост зубов, короткая шея.

 

Из пороков внутренних органов  наиболее типичны пороки сердца (дефекты  межжелудочковой или межпредсердной перегородок, фиброэластоз и др.) и  органов пищеварения (атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга и др.). Среди больных с синдромом Дауна с более высокой частотой, чем в популяции, встречаются случаи лейкемии и гипотиреоза. У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония, а у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. С самого раннего возраста отмечается отставание в умственном развитии. Среднее значение IQ составляет 50, но чаще встречается умеренная задержка умственного развития.

 

Средняя продолжительность жизни  при синдроме Дауна значительно  ниже (36 лет), чем в популяции.

 

Синдром Патау (СП) - синдром трисомии 13 - встречается с частотой 1:6000. Имеются  два цитогенетических варианта синдрома Патау: простая трисомия и робертсоновская  тр шслокация. 75% случаев трисомии хромосомы 13 обусловлено появлением дополнительной хромосомы 13. Между частотой возникновения синдрома Патау и возрастом матери прослеживается зависимость, хотя и менее строгая, чем в случае болезни Дауна. 25% случаев СП - следствие транслокации с вовлечением хромосом 13-й пары, в том числе в трех из четырех таких случаев мутация de novo. В четверти случаев транслокация с вовлечением хромосом 13-й пары имеет наследственный характер с возвратным риском 14%.

 

При СП наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау  рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются умеренная микроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия и колобома, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80% новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития.

 

Большинство больных с синдромом  Патау (98%) умирают в возрасте до года, оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

 

Синдром Эдвардса (СЭ)- синдром трисомии 18 - встречается с частотой примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей, взаимосвязь с возрастом матери менее выражена, чем в случаях трисомии хромосомы 21 и 13. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%. Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией 18 (90%), в 10% случаев наблюдается мозаицизм. У девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма.

 

Дети с трисомией 18 рождаются  с низким весом (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нормальные или даже превышают норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп долихоцефалической формы. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют. Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и легочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

 

Продолжительность жизни детей  с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают в возрасте до 3 мес, до года доживает лишь один ребенок из.десяти; оставшиеся в живых - глубокие олигофрены.

АНОМАЛИИ СОЧЕТАНИЯ ПОЛОВЫХ  ХРОМОСОМ

Пол будущего ребенка определяется в момент оплодотворения в зависимости  от сочетания половых хромосом (XX - женский организм, XY - мужской).

 

При нарушении течения митоза могут образовываться необычные особи - гинандроморфы. Содержание половых хромосом в разных клетках таких особей может быть разное (мо-заицизм). У человека могут быть разные случаи мозаицизма: ХХ/ХХХ, XY/XXY, ХО/ХХХ, XO/XXY и др. Степень клинического проявления зависит от количества мозаичных клеток - чем их больше, тем сильнее проявление.

 

При нормальном течении мейоза у женского организма  образуется один тип гамет, содержащих Х-хромосому. Однако при нерасхождении  половых хромосом могут образовываться еще два типа гамет - XX и 0 (не содержащая половых хромосом). У мужского организма в норме образуется два типа гамет, содержащих Х- и Y-хромосомы. При нерасхождении половых хромосом возможны варианты гамет XY и 0. Рассмотрим возможные комбинации половых хромосом в зиготе у человека (их 12) и проанализируем каждый вариант.