Иммунные механизмы боли

 

Освобождение опиоидных пептидов от иммунных клеток

 

В гипофизе β-эндорфин и другие ПОМК пептиды образуются кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) и интерлейкином-1β (ИЛ-1). Аналогичные механизмы могут вызвать освобождение от опиоидов в пределах периферийной воспаленной ткани. КРГ присутствует в иммунной клетке, фибробластах и сосудистых эндотелиях. Интересно, что периферийное действие КРГ усиливается в воспаленной синовиальной и подкожной ткани животных и человека. В крысиной модели воспаления лапы, авторадиография показала КРГ и ИЛ-1 рецепторы и их активацию в воспаленных лимфатических узлах и ткани лапы. Они расположены на лимфоцитах и макрофагах, но не на периферических сенсорных нервов.

Активация КРГ и ИЛ-1-рецепторов на клетках от воспаленных лимфатических узлов приводит к секреции опиоидных пептидов. В этих работах, β-эндорфин, мет-энкефалин и динорфин были в зависимости от дозы выпущен ЦРБ, в то время как ИЛ-1 β выпущен-эндорфин и динорфин, но не мет-энкефалин. Эти эффекты в зависимости от дозы противодействуют соответствующим КРГ и ИЛ-1 рецепторам, что указывает на специфический эффект опосредован CRH и IL-1 рецепторов. Кроме того, это образование опиоидных пептидов было кальций-зависимым и характеризуется повышенной внеклеточной концентрацией калия. Вместе взятые, КРГ и ИЛ-1 действуют на их соответствующие рецепторы на клетки иммунной системы, чтобы вызвать высвобождение опиоидных пептидов из иммунных клеток в пробирке.

 

 

Обезболивание, вырабатываемое иммунно-полученными опиоидными пептидами

 

Обезболивающее действие КРГ и ИЛ-1

 

Поскольку КРГ и ИЛ-1 индуцируют высвобождение опиоидов из иммунных клеток в пробирке, это может также происходить в естественных условиях. Действительно, и КРГ и ИЛ-1 вводятся непосредственно в воспаленную лапу продукции дозозависимое обратимое обезболивание их соответствующими антагонистами. Внутривенное введение этих препаратов не меняет болевого порога, демонстрируя периферийное место действия. Эти результаты согласуются с данными других исследований по местным обезболивающим действиям КРГ, но противоположным ИЛ-1, вызванным гипералгезией. Важно, однако, в последнем исследовании, ИЛ-1 вводили в невоспаленную ткань, лишенной опиоидо-содержащих клеток. Очевидно, что такие клетки являются мишенями для КРГ и ИЛ-1, поскольку иммуносупрессии с циклоспорином А, а также обработка антиселектином приводит к значительному снижению опиоидо-содержащих клеток и КРГ-и ИЛ-1, вызванные анальгезией. Кроме того, КРГ-и ИЛ-1-вызванные обезболиванием блокируют антитела к β-эндорфину, предполагая, что это опиоид играет важную роль. Кроме того, мет-энкефалина, по-видимому, принимают участие в КРГ и динорфине в ИЛ-1-вызванной анальгезией. Эти опиоидные пептиды активируют рецепторы сенсорных нейронов, которые приводят к облегчению боли при воспалении.

Существует доказательство того, что другие иммунные цитокины (ИЛ-4 и ИЛ-13) также могут уменьшить воспалительную боль. Когда вводится непосредственно в воспаленную ткань, эти цитокины блокируют, тогда как их нейтрализующие антитела усиливаются, гипералгезию, вызванную каррагенином, брадикинином и фактором некроза опухоли-α. Эта расширенная воспалительная боль антителами против ИЛ-4 и ИЛ-13 не происходит в тучных обедненных клетках или бестимусных крыс соответственно. Таким образом, кажется, что эндогенные источники ИЛ-4 и ИЛ-13 являются тучными клетками и лимфоцитами, соответственно. Их обезболивающее действие ИЛ-4 и ИЛ-13 проявляется торможением выработки или высвобождением других цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-α, которые сенсибилизируют ноцицепторы.

 

Эндогенная опиоидная анальгезия

 

Какое физиологическое значение имеют КРГ- и ИЛ-1-вызванные обезболиванием? У крыс, стресс, вызванный холодной водой, плавать вызывает мощное обезболивание в воспаленных, но не в невоспаленных лапах. На более поздних стадиях воспаления (4-6 дней), этот эффект опосредуется периферийными μ и δ рецепторами. Известные опиоидные пептиды, участвующие в этом процессе, я вляются β-эндорфином, потому что этот стресс, вызывающий анальгезию, устраняется антителом к β-эндорфину, но не к мет-энкефалину или динорфину. Таким образом, обезболивание в воспаленной ткани может быть индуцировано путем активации местных опиоидных рецепторов эндогенные опиоидные пептиды (в основном β-эндорфин) выделяется при стрессе. Эндогенные триггеры от этого облегчения включают в себя местно образующиеся КРГ и катехоламины, полученные из симпатических нервных окончаний.

То, что иммунные клетки являются источниками опиоидов, свидетельствует отмена стресс-индуцированной анальгезии иммуносупрессиями с циклоспорином или облучением всего тела. Кроме того, этот эффект стресса также подавляется путем блокирования экстравазации β-эндорфина, содержащего клетки иммунной системы, в результате блокады Л- и П-селектинов. Одновременно с этим, количество β-эндорфина, содержащихся к клетках, и общее количество β-эндорфина в воспаленной ткани значительно уменьшаются. Все вместе эти результаты показывают, что Л-и П-селектины регулируют миграцию β-эндорфина, содержащихся иммунных клеток и последующую генерацию внутреннего контроля боли в поврежденную ткань.

В последнее время участие субпопуляции опиоидо-содержащих иммуноцитов и их вклад в эндогенном обезболивании был рассмотрен в связи с развитием воспаления. В начале (2-6 ч) воспаления, большинство опиоидо-образующие лейкоциты являются гранулоцитами, в то время как на более поздних этапах (4 дня), моноциты и макрофаги играют доминирующую роль. С увеличением продолжительности воспаления, количество опиоидо-содержащих иммуноцитов и β-эндорфина увеличивается. Параллельно увеличивается стресс-индуцированное периферийное обезболивание. Таким образом, активность эндогенного ингибирования боли пропорциональна количеству опиоидного пептида-продуцирующих клеток, и различные линии лейкоцитов способствовуют выполнению этой функции на разных стадиях воспаления.

 

Клиническое значение

 

Периферийная эндогенная опиоидная аналгезия имеет клинические значения. Опиоидные рецепторы присутствуют на периферийных терминалах чувствительных нервов в человеческой синовиальной жидкости, и эти рецепторы способны вызвать аналгезию у человека. Опиоидные пептиды обнаружены в человеческих синовиальных клеток, выстилающих тучные клетки, лимфоциты и макрофаги. Преобладающими пептидами являются β-эндорфин и мет-энкефалин, тогда как обнаружены только незначительные количества динорфина. Взаимодействие с синовиальными опиоидами периферические опиоидные рецепторы были исследованы у пациентов, перенесших операцию на колене. Блокировка внутрисуставных опиоидных рецепторов местной назначением налоксона привела к значительному увеличению послеоперационной боли. Взятые вместе, эти результаты показывают, что в стрессовой (например, послеоперационной) ситуации, опиоиды тонически освобождаются из воспаленных тканей и активируют периферические опиоидные рецепторы для ослабления клинической боли.

 

Рисунок 1. Механизмы, участвующие в периферической опиоидной анальгезии. Подкожное воспаление приводит к повышению транспортных опиоидных рецепторов (ОР) от ганглии задних корешков (ЗКГ), а также к их последующей активации на периферийных терминалах сенсорных нейронов (слева). П-селектин и тромбоциты эндотелиальных молекул адгезии-1 (РЕСАМ-1), которые активируются на эндотелии сосудов, и Л-селектин экспрессируются совместно иммунными клетками, продуцирующими опиоидные пептиды (ОП). Л-и П-селектины путем взаимодействия с их соответствующими лигандами прямой опиоидных содержащих иммуноцитов из кровотока к периферийным воспаленной ткани. В ответ на стресс или высвобождающие агенты, такие как кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), или интерлейкин-1β (ИЛ-1), лейкоциты выделяют опиоидные пептидоы. КРГ и ИЛ-1 опиоидов высвобождение путем взаимодействия с КРГ рецепторов (CRHR) и ИЛ-1 рецепторов (ИЛ-1Р) соответственно. Опиоидные пептиды или экзогенные опиоиды (EO) могут связываться с периферическими опиоидными рецепторами и приводить к анальгезии. G- гранулоциты, L- лимфоциты M- моноциты / макрофаги.

 

Важно, что эти эндогенные опиоиды не мешают экзогенному морфину, т.е. внутрисуставной морфин обладает таким же сильным обезболивающим действием, у пациентов с и без опиоидо-продуцирующих воспалительных синовиальных клеток. Это означает, что, в отличие от быстрого развития толерантности в ЦНС, опиоиды, полученные иммунными клетками, не легко выработать перекрестной толерантностью к морфину на периферических

опиоидных рецепторах.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

 

Иммунная и ноцицептивная система имеют во многом совпадающую, жизненно важную функцию. Обе системы направлены на устранения последствия повреждения. В связи с этим закономерно взаимодействие этих систем через общность конечного приспособительного результата. Системный анализ соотношений иммунных и ноцицептивных процессов недостаточно разработан и требует специальных исследований. Несмотря на огромное количество работ, раскрывающих различных аспекты нейроиммунной регуляции ноцицепции, доступные в настоящее время иммуномодуляторы, интерфероны, интерлейкины и другие иммуноактивные препараты не входит ни в один из известных нам официальных перечней болеутоляющих средств, что еще раз подчеркивает недостаточную изученность этой проблемы. Между тем, их применение при некоторых заболеваниях может оказаться не только эффективной, но и теоритически оправданной терапией.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы:

 

Системные механизмы боли и противоболевой защиты: учеб. Пособие / А. В. Котов, В.Р. Вебер, Т.Н. Лосева, Т.П. Бунина; НовГУ им. Ярослава Мудрого. – Великий Новгород, 2013.

Immune Mechanisms in Pain Control/ Halina Machelska

Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии // Int. J. Reabilitation. – 1997. – № 6. – С. 47-56

http://do.gendocs.ru/docs/index-155939.html

http://ru.wikipedia.org/wiki/Микроглия