История развития иммунологии. Теория иммунитета

Гамма-интерферон также “многоцелевой” медиатор воспаления. Одна из главных его функций - аутоактивация макрофагов и активация нейтрофилов. В этих клетках резко усиливается синтез протеаз, которые накапливаются в специальных цитоплазматических органеллах - лизосомах. В них происходит “кислородный взрыв” - продукция активных форм кислорода и окиси азота, высокотоксичных для  микроорганизмов. Поверхность фагоцитов становится “липкой”, т.к. количество различных рецепторов на ней резко увеличивается, как увеличивается и “ощупывающая” подвижность цитоплазмы этих клеток. Когда такая клетка встречается с бактерией, то она "прилипает" к поверхности фагоцита, обволакивается его псевдоподиями и оказывается внутри клетки (где и разрушается протеазами).

Так заканчивается цикл “воспаление - фагоцитоз”. Мы видим, насколько мощный и многогранный защитный механизм действует в этом случае. Однако его слабость в его однообразии, как бы в монотонности механизма, срабатывающего одинаково при встрече с различными врагами. Естественно, что многообразные и многочисленные популяции микроорганизмов вырабатывают обходные пути для проникновения в организм.

8. Гуморальный и клеточный  иммунитет

В зависимости от функций лимфоцитов, специфический иммунитет принято делить также на  г у м о р а л ь н ы й   и   к л е т о ч н ы й.  В-лимфоциты в данном случае ответственны за гуморальный, а Т-лимфоциты - за клеточный иммунитет (рис. 12). Гуморальный иммунитет назван так потому, что его иммуноциты (В-клетки) вырабатывают антитела, способные отделяться от клеточной поверхности. Продвигаясь по кровяному или лимфатическому руслу - гумору (от.  лат. humor - жидкость), антитела поражают чужеродные тела на любой дистанции от лимфоцита.  К л е т о ч н ы м  иммунитет именуют потому, что Т-лимфоциты (преимущественно Т-киллеры) вырабатывают рецепторы, жестко фиксированные на клеточной мембране, и служат Т-киллерам эффективным оружием для поражения чужеродных клеток при непосредственном контакте с ними.

На периферии зрелые Т- и В-клетки располагаются в одних и тех же лимфоидных органах - частично изолированно, частично в смеси. Но что касается Т-лимфоцитов, то их пребывание в органах непродолжительно. “Вечные странники” постоянно в движении. Срок их жизни (месяцы и годы) способствует им в этом. Т-лимфоциты многократно покидают лимфоидные органы, попадая сначала в лимфу, затем в кровь, а из крови снова возвращаются в органы. За свою жизнь лимфоцит проходит поразительно большие расстояния - от 100 до 1 млн. км. Благодаря циркуляции лимфоциты удивительно быстро появляются в “горячих точках”. Без такой способности лимфоцитов были бы невозможны своевременное их развитие, взаимодействие и эффективное участие  в   и м м у н н о м      о т в е т е   при  вторжении чужеродных молекул и клеток.

Полноценное развитие  г у м о р а л ь н о г о  иммунного ответа требует не двух, а по крайней мере трех типов клеток. Функция каждого клеточного типа в антителопродукции строго предопределена. Макрофаги и другие фагоцитирующие клетки поглощают, перерабатывают и экспрессируют антиген в иммуногенной, доступной для Т- и В- лимфоцитов форме. Т-хелперы после распознавания антигена начинают продукцию цитокинов, обеспечивающих помощь В-клеткам. Эти последние клетки, получив специфический стимул от антигена и неспецифический от Т-клеток, начинают продукцию антител (рис. 13).

При формировании  к л е т о ч н о г о  типа иммунного ответа также необходима кооперация различных типов клеток.

9. Характерные черты  специфического иммунитета

Рассмотрим реакцию  с п е ц и ф и ч е с к г о  иммунитета на двух внешне совершенно непохожих моделях - выведении чужеродного белка и отторжении чужеродной ткани.

Чужеродный белок не вызывает ни воспаления, ни фагоцитоза. Он беспрепятственно минует первую линию защиты и непосредственно встречается со второй. Организм отличает “свое” от “не своего”, это первая особенность реакции специфического иммунитета. Так называемая иммунологическая память - вторая характерная черта реакции специфического иммунитета. Память специфична, запоминается контакт лишь с определенным белком. Специфичность запоминания очень высока, и это третья особенность реакции приобретенного иммунитета.

Иммунный ответ на чужеродную макромолекулу можно избирательно подавить, если ввести ее в развивающийся организм внутриутробно или в первые часы после рождения. Способность отличать введенный чужеродный белок от собственного у такого животного утрачивается после рождения. Подавление реакции строго специфично - оно распространяется только на белок, введенный в процессе развития. Это явление носит название  т о л е р а н т н о с т и  (терпимости). Оно составляет четвертую неотъемлемую особенность элементарной реакции   п р и о б р е т е н н о г о, или  с п е ц и ф и ч е с к о г о, иммунитета. Четыре признака реакции неразделимы, они всегда вместе.

Приобретенный иммунитет широко используется для вакцинации. Введение ослабленных или убитых микробов (или выделенных из них макромолекул) вызывает иммунологическую реакцию. Вакцинация является основным способом предупреждения таких страшных заболеваний как оспа, туберкулез, полиомиелит, сибирская язва и многих других. Приобретенный иммунитет составляет основное препятствие для пересадок органов (сердце, почки, печень) и ткани (кожа) от одного человека к другому. Для преодоления этого барьера несовместимости пользуются препаратами, подавляющими иммунную систему.

10.  Клеточные механизмы  иммунитета

Как сказано, в организме предсуществуют антитела и РТК к любому произвольно взятому антигену. Эти антитела и РТК присутствуют на поверхности лимфоцитов, образуя там антигенраспознающие рецепторы. Чрезвычайно важно, что один лимфоцит может синтезировать антитела (или РТК) только одной специфичности, не отличающиеся друг от друга по структуре активного центра. Это формулируется как принцип “один лимфоцит - одно и антитело”.

Каким же образом антиген, попадая в организм, вызывает усиленный синтез именно тех антител, которые специфично реагируют только с ними? Ответ на этот вопрос дала теория селекции клонов австралийского исследователя Ф.М. Бернета. Согласно этой теории, одна клетка синтезирует лишь один тип антител, которые локализуются на ее поверхности. Репертуар антител формируется до и независимо от встречи с антигеном. Роль антигена заключатся лишь в том, чтобы найти клетку, несущую на своей мембране антитело, реагирующее именно с ним, и активировать эту клетку. Активированный лимфоцит вступает в деление и дифференцировку. В результате из одной клетки возникает 500 - 1000 генетически идентичных клеток (клон). Клон синтезирует один и тот же тип антител, способных специфически распознавать антиген и соединяться с ним (рис. 16). В этом и заключается суть иммунного ответа: селекции нужных клонов и их стимуляции к делению.

В основе образования лимфоцитов-киллеров тот же принцип: селекция антигенов Т-лимфоцита, несущего на своей поверхности РТК нужной специфичности, и стимуляция его деления и дифференцировки. В результате образуется клон однотипных Т-киллеров. Они несут на своей поверхности большое количество РТК. Последние  взаимодействуют с антигеном, входящим в состав чужеродной клетки, и способных убивают эти клетки.

Киллер ничего не может сделать с растворимым антигеном - ни обезвредить его, ни удалить из организма. Но лимфоцит-киллер очень активно убивает клетки, содержащие чужеродный антиген. Поэтому он проходит мимо растворимого антигена, но не пропускает антиген, находящийся на поверхности “чужой”  клетки.

Детальное изучение реакции иммунитета показало, что для образования клона клеток, продуцирующих антитела, или клона Т-киллеров необходимо участие специальных лимфоцитов-помощников (Т-хэлперов). Сами по себе они не способны ни вырабатывать антитела, ни убивать клетки-мишени. Но, распознавая чужеродный антиген, они реагируют на него выработкой ростовых и дифференцированных факторов. Данные факторы необходимы для размножения и созревания антителообразующих и киллерных  лимфоцитов. В этой связи интересно вспомнить о вирусе СПИДа, вызывающем сильное поражение иммунной системы. Вирус ВИЧ поражает именно Т-хэлперы, делая иммунную систему не способной ни к выработке антител, ни к образованию Т-киллеров.

11.  Эффекторные механизмы  иммунитета

Как антитела или Т-киллеры удаляют из организма чужеродные вещества или клетки? В случае киллеров РТК выполняют лишь функцию “наводчика” - они распознают соответствующие мишени и прикрепляют к ним клетку-убийцу. Так распознаются клетки, зараженные вирусом. Сам по себе РТК не опасен для клетки-мишени, но “идущие за ним” Т-клетки представляют огромный разрушительный потенциал. В случае антител мы встречаемся со сходной ситуацией. Сами по себе антитела безвредны для клеток, несущих антиген, но при встрече с антигенами, циркулирующими или входящими в состав клеточной стенки микроорганизма, к антителам подключается  с и с т е м а   к о м п л е м е н т а. Она резко усиливает действие антител. Комплемент сообщает образующемуся комплексу антиген - антитело биологическую активность: токсичность, сродство с фагоцитирующим клеткам и способность вызывать воспаление.

 Первый компонент этой системы (С3) распознает комплекс антиген - антитело. Распознавание ведет к появлению у него ферментативной активности к последующему компоненту. Последовательная активация всех компонентов системы комплемента имеет ряд последствий. Во-первых, происходит каскадное усиление реакции. При этом продуктов реакции образуется несравнимо больше, чем исходных реагирующие веществ. Во-вторых, на поверхности бактерии фиксируются компоненты (С9) комплемента, резко усиливающих фагоцитоз этих клеток. В-третьих, при ферментативном расщеплении белков системы комплемента образуются фрагменты, обладающие мощной воспалительной активностью. И, наконец, при включении в комплекс антиген-антитело последнего компонента комплемента этот комплекс приобретает способность “продырявливать” клеточную мембрану и тем самым убивать чужеродные клетки. Таким образом, система комплемента - важнейшее звено в защитных реакциях организма.

Однако комплемент активируется любым комплексом антиген-антитело, вредным или безвредным для организма. Воспалительная реакция на безвредные антигены, регулярно попадающие в организм, может вести к аллергическим, то есть извращенным, реакциям иммунитета. Аллергия развивается при повторном попадания антигена в организм. Например, при повторном введении антитоксичных сывороток, или у мукомолов на белки муки, или при многократной инъекции фармацевтических препаратов (в частности, некоторых антибиотиков). Борьба с аллергическими болезнями состоит в подавлении либо самой реакции иммунитета, либо в нейтрализации образующихся при аллергии веществ, вызывающих воспаление.

12.  Иммунодефицитные  состояния (ИДС)

Наиболее распространенной формой патологии иммунной системы является   иммунологическая недостаточность, или, согласно международной терминологии, иммунодефицитные состояния (ИДС). В основе ИДС лежат нарушения генетического кода (или других структур). На уровне организма это означает неспособность иммунной системы осуществлять то или иное звено иммунного ответа. Такие нарушения могут быть либо первичными (врожденными), либо вторичными (приобретенными). Причины возникновения их в обоих случаях одни и те же - влияние вредных факторов  окружающей среды. Дефекты иммунного ответа могут обнаруживаться как на уровне стволовых клеток,  Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, системы комплемента, так и на уровне ферментов, участвующих в созревании  иммуноцитов или в лизисе чужеродных клеток. СПИД - общеизвестный пример приобретенной формы ИДС. В этом случае избирательно поражаются Т-хелперы и частично макрофаги после проникновения в них вирусов (ВИЧ).

Другая форма патологии иммунитета, которая может возникать после воздействия неблагоприятных факторов среды - это аутоиммунные заболевания. Основную роль здесь играют Т-супрессоры. Супрессорные Т-клетки принимают участие в поддержании неотвечаемости (иммунологической толерантности) к антигенам собственных тканей. В норме они блокируют действие аутоагрессивных Т- и В-клеток. Но в тех случаях, когда этот заслон нарушается, развиваются аутоиммунные (саморазрушительные) конфликты. Широко известно заболевание такого рода - тиреоидит (аутоиммунное заболевание щитовидной железы).

Третья форма иммунной патологии, возникающая в подобных случаях, - нарушение противоопухолевого иммунитета.

13.  Как организм защищается  от вирусов

Встречаясь с вирусом в крови или в межклеточных пространствах, специфические антитела способны обезвредить этот вирус. Однако особенность вируса как паразита состоит в том, что он предпочитает внутриклеточный паразитизм, то есть жизнь и размножение исключительно внутри клеток хозяина и за их счет. Как в таких условиях бороться против вируса-паразита? Остается два пути: или атаковать и убивать зараженные вирусами клетки вместе с вирусами, или каким-то образом воспрепятствовать внутриклеточному размножению вирусов, если не удалось помешать внедрению вирусов во входных воротах. По первому пути идут разные типы цитотоксических клеток-киллеров, защищающие организм от вирусов. Распознав на поверхности зараженной клетки чужеродные антигены, клетки-киллеры впрыскивают в такую клетку-мишень содержимое своих цитоплазматических гранул (куда входит фактор некроза опухолей и другие молекулы, повреждающие клетку-мишень). Результатом атаки киллера, как правило, является гибель клетки-мишени вместе с внутриклеточными паразитами. Правда, гибель и разрушение собственных клеток организма не безразлично для его жизнедеятельности. При некоторых вирусных инфекциях такого рода защитные реакции приносят больше вреда, чем пользы.

Другой механизм защиты против вирусов  -  молекулярный. Ответственны  за противовирусную защиту молекулы интерферонов. Они способны “интерферировать”, то есть противодействовать процессам биосинтеза вирусных частиц в клетке хозяина. Интерферон синтезируется клеткой-продуцентом в ответ на заражение вирусом и соединяется с соответствующими рецепторами на поверхности зараженных клеток. Взаимодействие цитокина (в данном случае интерферона) со своим специфическим рецептором влечет за собой передачу внутриклеточного сигнала к ядру клетки. В клетке включаются гены, ответственные за синтез белков и ферментов, препятствующих самовоспроизведению вируса. Таким образом, интерферон блокирует биосинтез вирусных частиц в зараженной клетке. Это позволяет использовать препараты интерферона в качестве лечебных при вирусных инфекциях.