АТИПИЧНЫЕ
РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШЕНИЯХ ОБМЕНА
ВЕЩЕСТВ
Врожденная метгемоглобинемия
В отличие
от оксигемоглобина метгемоглобин
содержит трехвалентное железо, прочно
связывает кислород и поэтому
непригоден для его транспорта. В
норме метгемоглобин содержится
в эритроцитах в небольших
количествах (0,5-3%). Многие лекарственные
вещества (нитроглицерин, сульфаниламиды,
хлорамфеникол, ПАСК, антипирин и т.д.),
особенно при их длительном применении
в больших дозах, могут вызвать метгемоглобинемию,
однако у большинства людей под влиянием
метгемоглобинредуктазы быстро происходит
восстановление метгемоглобина. При наследственной
недостаточности метгемоглобинредуктазы
в крови больных резко повышается (до 30-40%)
концентрация метгемоглобина. Чувствительность
таких больных к токсическому действию
метгемоглобинобразующих лекарственных
средств очень высока. Недостаточность
метгемоглобинредуктазы передается по
аутосомно-рецессивному типу. При выраженной
метгемоглобинемии внутривенно вводят
метиленовый синий (1-2 мг/кг) и назначают
аскорбиновую кислоту по 0,3 г.
Порфирии
При
интермиттирующей порфирии вследствие
повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой
кислоты резко увеличено количество
этой кислоты и порфобилиногена
в печени и моче больных. Заболевание
проявляется приступами кишечной колики,
полиневритами, параличами мышц, психическими
расстройствами, эпилептическими припадками
и т.д. Обострения болезни провоцируются
барбитуратами, а также сульфаниламидными
препаратами, эстрогенами (в том
числе содержащимися в противозачаточных
средствах), амидопирином, гризеофульвином,
некоторыми транквилизаторами и
противосудорожными средствами. Эти
препараты усиливают образование
d-аминолевуленовой кислоты. Вероятность
применения барбитуратов и транквилизаторов
больными порфириями весьма высока, так
как у них наблюдаются психические
расстройства и эпилептические припадки.
Порфирии широко распространены в Швеции,
Норвегии, Южной Африке.
Фармакогенетика изучает
генетические особенности пациента,
влияющие на фармакологический ответ.
Эти генетические особенности, как
правило, представляют собой полиморфные
участки генов белков, участвующих
в фармакокинетике или фармакодинамике
лекарственных средств. К первой
группе относятся гены, кодирующие
ферменты биотрансформации и гены транспортеров,
участвующих во всасывании, распределении
и выведении лекарственных средств
из организма. В настоящее время,
активно изучается роль генов, контролирующих
синтез и работу ферментов биотрансформации
лекарственных средств, в частности
изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19) и ферментов II фазы биотрансформации
(N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкуронилтрансферазы,
тиопуринметилтрансферазы, глутатион
SH-S-трансферазы и т. д.). В последние
годы начато изучение влияния на фармакокинетику
ЛС полиморфизма генов т. н. транспортеров
ЛС: транспортеров органических анионов
(OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3), транспортеров органических
катионов (ОСТ-1) и Р-гликопротеина (MDR1).
Ко второй группе отнесены гены, кодирующие
«молекулы-мишени» ЛС (рецепторы, ферменты,
ионные каналы) и гены, продукты которых
вовлечены в патогенетические процессы
(факторы свертывания крови, аполипопротеины
и т. д.). Именно выявление конкретных
аллельных вариантов этих генов
и является сутью фармакогенетических
тестов. Очевидно, что применение таких
тестов позволяет заранее прогнозировать
фармакологический ответ на ЛС, а,
следовательно, индивидуализировано
подойти к выбору ЛС и его режима
дозирования, а, в некоторых случаях
и тактики ведения пациентов.
Возможна извращенная реакция организма
на лекарственный препарат или его компоненты:
- – идиосинкразия: повышенная или извращенная реакция организма на лекарственное средство или сходного с ним химического соединения вследствие индивидуальной несовместимости с организмом. Следует подчеркнуть, что достаточно часто идиосинкразия носит врожденный характер. Исходя из этого, в случае проявления идиосинкразии у одного из членов семьи можно рекомендовать родственникам обратиться в генетическую консультацию с целью выявления у прямых потомков наличия идиосинкразии;
- – аллергия: повышенная или извращенная реакция организма на повторный прием лекарственного средства или его компонентов. В отличие от идиосинкразии, аллергия, как правило, носит приобретенный, а не врожденный характер. Необходимо также отметить, что аллергическая реакция организма на лекарственное вещество может проявляться через достаточно длительное время. В литературе описан случай развития тяжелой аллергической реакции на пенициллин через 10-15 лет после его предыдущего приема
- Примером идиосинкразии является реакция, возникающая при лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом Г-6 ФДГ – у больных развивается гемолитическая анемия.
- Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории патологических реакций.
- У больных с дефицитом метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами возникает метгемоглобинемия.
Список литературы:
- Березкин М.В. Некоторые аспекты хронобиологии в медицине. //Экспресс информация ВНИИМИ. Разд. Новости медицины и мед. техники.-М., 1977. -№8.-с. 31-63.
- Воложин А.П., Субботин Ю.К. Синхронизация биоритмов. //Болезнь и здоровье: две стороны приспособления. М.: Медицина, 1998. - с. 327-331.
- Гинтер Е.К. Медицинская генетика.//Учебник. М.:Медицина, 2003
- Доскин В.А., Лаврентьева Н.А. Актуальные проблемы профилактической хрономедицины. Научный обзор.-М.: ВНИИМИ, 1985.,-81 с.
- Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ/ К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. -М.: Медицина, 1981. 344 с.
- Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. - М. : МИА, 2004. - 303 с.
- Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика/ Н.П. Скакун. Киев : Здо-ров'я, 1981.-200 с.
- Халилов Э.М. Современные представления о метаболизме лекарственных веществ в организме / Э.М. Халилов // Краткий курс молекулярной фармакоологии под ред. П.В. Сергеева, 1975. -М. С. 51-72.
- Холодов, Л.Е. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1885. - 464 с.