Контрольная работа по "Токсикологи"

1. 2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНИТРИЛ
2.      К производным пиррола относится большая группа лекарственных веществ как природного (антибиотики, алкалоиды), так и синтетического происхождения. оказывающих разнообразное фармакологическое действие. Многие лекарственные вещества из данной группы соединений были созданы  на основе природных соединений, играющих важную роль в биохимических процессах.

Производные пиррола

     Пиррол относится к пятичленным, ароматическим гетероциклам. Он является  соединением с повышенной электронной плотностью внутри кольца, что обуславливает повышенную склонность вступать в реакции электрофильного замещения по сравнению с бензолом и легко окисляться. Гидрированными формами пиррола является пирролин и пирролидин.

     Лекарственные вещества производные пиррола можно классифицировать на следующие подгруппы:

     Производные пирролидина.

     Производные пирролизидина.

     В большинстве своем лекарственные вещества производные пиррола представляют собой белые порошки, имеющие различную растворимость в воде и органических растворителях. Исключение составляет цианокобаламин (витамин В12), который является кристаллическим порошком темно-красного цвета.

     Для анализа лекарственных веществ, производных пиррола применяют физико-химические методы: ГЖХ, ВЭЖХ, УФ- и ИК-спектрофотометрию, рефрактометрию и другие методы.

     Спектрофотометрический метод широко применяется для анализа лекарственных веществ, производных пиррола (идентификация, определение поглощающих примесей, количественное определение).      Так, спектр поглощения цианокобаламина характеризуется 3 полосами поглощения с максимумами при 278, 361 и 550 нм. Поглощение при 278 нм обусловлено наличием фрагмента 5,6-диметилбензимиазола, при 361 нм – корриновой системой с 6 сопряженными двойными связями, при 550 нм – наличием атома кобальта.

     Например, подлинность пирацетама подтверждают по отсутствию выраженных максимумов поглощения в УФ-спектре 1%-ного водного раствора в интервале 230-350 нм.

     Лекарственные вещества относящие к производным пиррола обладают разнообразными химическими свойствами, что используется при проведении определения подлинности и количесвенного содержания.

     При нагревании пирацетама с раствором натрия гидроксида выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и посинению красной лакмусовой бумаги (карбоксамидная группа):

 

 

 

 

Подлинность поливинилпирролидона (ПВП) устанавливают с помощью 0,1 моль/л раствора йода, при этом образуется осадок красно-коричневого цвета. Растворы ПВП образуют осадки с реактивами Драгендорфа и Несслера.

Подлинность линкомицина  и клиндамицина устанавливают с  помощью раствора нитропруссида  в среде натрия карбоната; образуется фиолетово-красное окрашивание.

Цианокобаламин можно  идентифицировать по атому кобальта, т.к. он входит в состав довольно прочного комплекса, необходимо предварительно препарат подвергнуть минерализации. Ее можно осуществить в присутствии  азотной кислоты. Полученный при этом кобальта нитрат образует окрашенный продукт с азокрасителем пиридоксина в водно-ацетоновой среде при рН 7 с максимумом поглощения при 515-520 нм:

 

 

 

 

 

Обнаружить кобальт можно  также после сплавления цианокобаламина  с калия гидросульфатом и по образованию  имеющего красный цвет внутрикомплексного соединения с нитрозо-R-солью (динатриевой солью 1-нитрозо-2-нафтол-3,6-дисульфокислоты):

 

 

 

 

 

Подлинность платифиллина гидротартрата  определяют с помощью общеалкалоидных  реактивов (третичная аминогруппа), из которых наиболее чувствительным  является реактив Майера (белый осадок). Присутствие сложноэфирных групп  в платифиллине подтверждают реакцией образования гидроксамата железа (красно-фиолетовое окрашивание):

 

 

 

 

 

 

Платифиллина гидротартрат при окислении образует окрашенные соединения. При прибавлении к  нескольким кристалликам  платифиллина гидротартрата раствора калия дихромата, раствора пергидроля в ацетоне (1:10) и хлороформа. Хлороформный  слой окрашивается в синий цвет.

Наличие винной кислоты устанавливают  по реакции образования белого осадка калия гидротартрата:

 

 

 

 

Платифиллин дает с b-нафтолом в присутствии концентрированной H₂SO₄ зеленое окрашивание (винная кислота):

 

 

 

 

        винная кислота                    глиоксаль        муравьиновая кислота

 

 

 

 

 

      β-нафтол                                                                                         ауриновый краситель

 

 

 

Количественное  определение

В основе количественного  определения пирацетама лежит реакция  взаимодействия препарата с раствором  натрия гидроксида – метод Кьельдаля (химизм реакции см. выше).

Количественное определение  ПВП в препаратах по АНД можно  установить рефрактометрическим (гемодез) или иодометрическим методом, который  основан на образовании (в водно-спиртовой  среде в присутствии натрия ацетата) комплекса ПВП с йодом. Определение  ПВП выполняют методом обратного  титрования йодометрического титрования (индикатор – крахмал).

Содержание повидон-иодина в препарате проводиться методом  тиосульфатометрией.

Количественное определение  линкомицина и клиндамицина проводится методами ГЖХ и ВЭЖХ. Биологическую  активность линкомицина гидрохлорида определяют метдом диффузии в агар с тест-микробом.

Спектрофотометрическим  методом при длине волны 361 нм  проводится количественное определение  цианокобаламина, параллельно измеряя  абсорбцию (оптическую плотность) стандартного образца в тех же условиях или  используют величину специфической  абсорбции (удельный показатель поглощения – А^1%_1см).

Каптоприл можно количественно  определить иодатометрическим методом. Определение основано на окислении  сульфгидрильной группы иодом:

 

KIO₃ + 5 KI + 3 H₂SO₄  → 3 I₂ + 3 K₂SO₄ + 3 H₂O

 

2 R-SH + I₂  →  R-S-S-R + 2 HI

Количественное определение  каптоприла в таблетках выполняют  методом УФ-спектрофотометрии при  длине волны 212 нм (растворитель –  0,1 моль/л раствор кислоты хлороводородной). Эналаприла  малеат в таблетках определяют методом ВЭЖХ.

Содержание платифиллина гидротартрата в препаратах можно  проводить методами:

• кислотно-основного титрования в неводной среде протофильного растворителя  - ледяной уксусной кислоты:

 

R₃N + CH₃COOH ® R₃N⁺H + CH₃COO^-      ацетат-ион

HClO₄ + CH₃COOH ® ClO₄^- + CH₃COOH₂⁺    ацетония-ион

R₃N⁺H + ClO₄^-  ®  R₃N⁺H · ClO₄^-

CH₃COO^-  + CH₃COOH₂⁺ ® 2 CH₃COOH

 

• нейтрализации (алкаоиметрии) в водно-органической среде (хлороформ) в присутствии индикатора фенолфталеина;
• УФ-спектрофотометрии;
• экстракционной фотометрии;
• обратным иодометрическим методом, используя реакцию образования полииодида платифиллина в насыщенном растворе натрия хлорида;
• фотоколориметрии  по реакции с пикриновой кислотой в лекарственных формах.

     Огромное количество веществ, токсичных для млекопитающих,

человека и других живых  существ, синтезируется растениями (фитотоксины).

     Являясь продуктами метаболизма растений, фитотоксины порой выполняют защитные функции, отпугивая потенциальных консументов. Однако побольшей части их значение для жизнедеятельности растения остается неизвестным. Фитотоксины представляют собой вещества с различным строением и неодинаковой биологической активностью. Среди них: алкалоиды, органические кислоты, терпеноиды, липиды, гликозиды, сапонины, флавоноиды, кумарины, антрахиноны и др.

Не существует общих закономерностей типа «токсичность-структура соединения», однако некоторые правила, действующие в рамках определенных классов соединений или гомологических рядов, установлены:

• правило Ричардсона: в  гомологическом ряду углеводородов токсичность возрастает. Это правило применимо для веществ алифатического ряда, спиртов (кроме метилового), однако оно не подтверждается для рядов ароматических соединений;

• правило кратных связей: токсичность органических соединений возрастает с увеличением числа ненасыщенных связей, например, от этана (CH3-CH3) к этилену (СН2=СН2) и, далее, к ацетилену (СН=СН);

правило разветвленных цепей: токсичность органических веществ снижается с увеличением разветвленности цепи. Это правило справедливо для многих линейных и циклических углеводородов и спиртов (известно, например, что изогептан и изооктан менее ядовиты, чем гептан и октан, пропиловый и бутиловый спирты - более сильные наркотики, нежели изопропиловый и изобутиловый и т.п.);

• замыкание цепи углеродных атомов ведет к увеличению силы действия углеводородов (пары циклопропана, циклогексана, циклопентана и их гомологов действуют сильнее, чем пары соответствующих метановых углеводородов - пропана, пентана, гексана);

• введение в молекулу гидроксильной группы обычно ослабляет силу действия соединения в связи с увеличением его растворимости (так, например, спирты менее токсичны, чем соответствующие углеводороды);

• изменение характера  действия (как правило, возрастание токсичности наблюдается при введении в молекулу атомов галогенов, метильных, амино-и нитрогрупп. Так, введение в молекулу органических соединений хлора и фтора придает им раздражающие свойства и, как правило, величивает их токсичность.