Лекарственные препараты и другие вещества, применяемые в медицине

Человеческие популяции уже отягощены значительным грузом вредных мутаций. Поэтому было бы ошибкой устанавливать для генетических изменений какой-либо допустимый уровень, тем более что еще не ясен вопрос о последствиях популяционных изменений в результате повышения мутационного процесса. Принимая во внимание это обстоятельство, а также тот факт, что для большинства химических мутагенов (если не для всех) отсутствует порог действия, можно полагать, что предельно допустимой «генетически-повреждающей» концентрации для химических мутагенов, как и дозы физических факторов, существовать не должно.

При оценке опасности мутагенеза, возникающего под влиянием факторов внешней среды, необходимо учитывать существование естественных антимутагенов (например, в пище). В активации и инактивации мутагенов большую роль играют свободные радикалы, цитохром р-450, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионтрансфераза. Антимутагены способствуют устранению спонтанных и индуцированных повреждений ДНК.

Социальные и эволюционные последствия искусственного антимутагенеза еще только обсуждаются. Их надо изучать, чтобы не нарушить сложившиеся эволюционные связи и темпы эволюции. Это в полной мере относится и к человеку, у которого применение искусственных мутагенов может изменить скорость спонтанного мутирования в соматических клетках, в частности в иммунокомпетентных клетках.

5. Проблема профилактики наследственных болезней

Проблема профилактики наследственных болезней, которая является главной целью медицинской генетики, не может быть решена без понимания природы мутационного процесса и определяющих его факторов. Возникновение новых мутаций является неотъемлемым процессом в живом организме, интенсивность и направленность которого складываются в ходе формирования каждого вида, поэтому он более или менее постоянен. Обусловленные спонтанным мутационным процессом наследственные болезни относятся к спорадическим случаям в семье. Поскольку вновь возникающие генные мутации редки (примерно 10-6) и случайны для каждого гена, то вызываемые ими наследственные болезни не могут быть предсказаны.

Для заболеваний, которые ограничивают возможность вступления в брак или характеризуются полулетальным (а тем более летальным) эффектом, семейные формы болезни, т. е. унаследованные от больных родителей, составляют лишь незначительную часть (10-20 %). Большая же их часть обусловлена вновь возникшими мутациями в половых клетках здоровых родителей. Например, около 90 % всех случаев ахондроплазии обусловлено новыми мутациями. Даже при таком заболевании, как нейрофиброматоз, при котором опухоли развиваются во взрослом состоянии, 75 % обусловлены новыми мутациями, хотя это заболевание условно ограничивает вступление в брак и не отражается первоначально на воспроизводительной функции мужчин и женщин, пока не начнется множественное развитие опухолей.

Вполне понятно, что чем тяжелее заболевание, чем раньше оно формируется, чем больше оно влияет на воспроизводительную функцию, тем больше доля спорадических случаев в общей выборке больных, т. е. тем более значима доля спонтанного мутационного процесса в определении частоты этой болезни. Для поздно развивающихся доминантно наследуемых заболеваний, незначительно влияющих на возможность вступления в брак, доля спорадических случаев (новых мутаций) невелика (10-20 %). Речь идет, например, о диффузном полипозе толстой кишки, синдроме Гарднера и др. Точно определить суммарную значимость спонтанного мутационного процесса в определении частоты доминантно наследуемых заболеваний пока не представляется возможным. По-видимому, этот процесс обусловливает не менее 50 % случаев рождения детей с доминантно наследуемыми формами, если экстраполировать имеющиеся результаты изучения соотношения спорадических и семейных случаев на всю группу доминантно наследуемых заболеваний.

Вновь возникающие рецессивно наследуемые, сцепленные с Х-хромосомой, мутации дополняют около 30 % патологических генов, элиминирующихся из популяции с каждым поколением. Спонтанный мутационный процесс на хромосомном и геномном уровне почти полностью обусловливает появление тяжелых форм хромосомных болезней. Как известно, большая часть трисомий (около 95-98 %) по 21, 18, 13 и Х-хромосомам, составляющим основную долю наследственных болезней, являются простыми (нетранслокационными) формами, т. е. первично возникшими.

Среди больных с хромосомными мутациями (разными вариантами перестроек хромосом) не меньше 50 % рождаются от родителей, имеющих хромосомные перестройки. Все хромосомные аномалии у новорожденных детей включают 79 % новых мутаций и 21 % мутаций из предыдущих поколений [Бочков Н. П., Чеботарев А. Н., 1989]. Конечно, среди детей с такими аномалиями есть здоровые дети со сбалансированными транслокациями. Тяжелые же формы хромосомных болезней не менее чем в 90 % случаев являются результатом новой мутации. Частота рождения детей с новыми хромосомными и геномными мутациями составляет 5 на 1000 живорожденных.

Итак, профилактика наследственных болезней (доминантно наследуемых и хромосомных), являющихся следствием спонтанного мутационного процесса в зародышевых клетках, - очень серьезная проблема. Однако определенных подходов к ее решению пока нет. Теоретически могут быть намечены два пути: либо уменьшение интенсивности спонтанного мутационного процесса путем антимутагенных воздействий (антимутагенез), либо пренатальная диагностика. Первый из этих подходов пока не может широко применяться. Несмотря на экспериментальные доказательства в пользу существования антимутагенеза, нельзя ставить вопрос о широком использовании антимутагенных средств на человеке до тех пор, пока не будут получены данные о специфическом антимутагенезе в отношении определенных мутаций.

Имеющиеся сведения об антимутагенах показывают, что они в большей степени касаются индуцированного мутагенеза и действуют на все клетки, на все типы мутаций, на все локусы. Применение подобных средств может приостановить спонтанный мутагенез в организме. Однако полное его прекращение в зародышевых клетках означает широкое вмешательство в «популяционные» процессы у человека. Последствия такого вмешательства для эволюции пока не ясны. Не доказано, что эти меры окажутся благоприятными для человеческих популяций. Кроме того, антимутагенез подавит спонтанный мутационный процесс в соматических клетках, на фоне которого осуществляется онтогенез конкретного организма. Это может нарушить гомеостаз (иммунный ответ, физиологические реакции, формообразовательные процессы).

Пренатальная диагностика спорадических случаев наследственных заболеваний требует обследования всех беременных для выявления всех таких болезней. Теоретически это возможно, а практически осуществимо пока в ограниченных масштабах. Необходимо «вычленять» группы повышенного риска. Такая работа уже ведется, и можно надеяться на некоторый прогресс в этой области. Например, возраст женщин более 35 лет является фактором повышенного риска для рождения детей с трисомиями. Это послужило основой для проведения пренатальной диагностики у всех женщин старше 35 лет, благодаря чему произошло снижение частоты рождения детей с болезнью Дауна почти на 30 %.

Можно полагать, что будут обнаружены маркеры многих наследственных болезней в эмбриональном периоде, а это позволит разработать основы профилактики спорадических случаев путем прерывания беременности. Например, анализ сыворотки крови беременных позволяет выделить группу высокого риска по хромосомным аномалиям и врожденным порокам развития.

Постановка вопроса о медико-генетическом консультировании при мутагенных воздействиях с целью прогноза здоровья ребенка правомерна в связи с универсальным характером индуцированного мутагенеза.

Хорошо известно, что под влиянием ионизирующих излучений, сотен химических веществ и некоторых биологических препаратов у всех организмов в соматических и зародышевых клетках возникают мутации. Многие супружеские пары, подвергавшиеся воздействию вредных факторов производства, обращаются в медико-генетические консультации по поводу прогноза здоровья детей. Педиатры и акушеры-гинекологи направляют также на медико-генетическую консультацию членов семей, в которых были неблагополучные исходы беременности (спонтанные аборты, дети с врожденными пороками развития). Частота обращений в медико-генетические консультации по вопросам мутагенных эффектов составляет около 1 % от всего контингента тех, кому это необходимо.

6. Медико-генетическое консультирование

Основы медико-генетического консультирования при мутагенных воздействиях состоят из нескольких позиций.

1. Частота индуцированных мутаций в зародышевых клетках зависит от стадии клеточного цикла. Поэтому при консультировании в каждом случае желательно найти ответ на вопрос: в какой дозе и на каких стадиях клеточного цикла зародышевые клетки подвергались мутагенному воздействию.

2. При медико-генетическом консультировании приходится оценивать воздействие не одного, а нескольких мутагенных факторов. Комбинированное действие мутагенов может вести к аддитивным, синергическим и защитным эффектам. В экспериментах на клетках человека in vitro при использовании больших доз мутагенов наблюдали все три типа ответных реакций при различных комбинациях мутагенов (радиационные и химические, разные химические). Однако в реальных ситуациях дозы мутагенов незначительные, поэтому имеет смысл проводить оценку на основе правила аддитивных эффектов. Синергические и защитные эффекты возможны только при очень специфических комбинациях и условиях, а не в реальной жизни.

3. При оценке риска мутагенных воздействий необходимо принимать во внимание разницу в динамике спермато- и оогенеза у человека. Повидимому, именно характером этих процессов объясняется более частое нерасхождение хромосом у матерей, чем у отцов, и возрастная зависимость частоты доминантных мутаций у отцов. Все яйцеклетки от первичной закладки до активации их созревания находятся в состоянии покоя. Оогенез протекает в короткий промежуток времени перед овуляцией. Таким образом яйцеклетка аккумулирует любые мутации на протяжении всего периода от эмбриональной закладки до овуляции. Сперматогенез - более динамичная система, чем оогенез. Полное обновление спермиогенного эпителия происходит каждые 2-3 месяца, в результате чего элиминируется большая часть хромосомных и геномных мутаций. Первичные же сперматогонии могут аккумулировать индуцированные генные мутации на протяжении всей жизни. В результате многократного обновления вероятность ошибочной репликации увеличивается.

4. Мутагенное воздействие всегда дополняет «генетическую отягощенность» супружеской пары (спонтанный мутационный и сегрегационный груз). Исходя из этого, при консультировании необходимо оценивать суммарный риск, который складывается из «прибавки» доли риска от мутагенного воздействия к имеющемуся риску у данной супружеской пары. Наличие больного ребенка в семье, установление гетерозиготности у родителей не изменяют степени дополнительного риска мутагенного воздействия. Она определяется в соответствии с теорией вероятности.

5. Риск мутагенных воздействий может быть индивидуальным и популяционным. Необходимость введения понятий о двух типах риска обусловлена тем, что одна и та же величина мутационного риска может быть несущественной для конкретного индивида, а в популяциях эффект будет выраженным и отягощающим. Разумеется, что о популяционном риске можно говорить только в тех случаях, когда мутагенным воздействиям подвергаются большие популяции.

Медико-генетическое консультирование в случае мутагенных воздействий на родителей - это оценка риска рождения больного ребенка в семье, которую осуществляет врач-генетик. При рекомендациях рождения детей в случае мутационных воздействий в определенной степени всегда имеются «ножницы» между индивидуальным советом и популяционными последствиями. На самом деле здесь нет больших противоречий. Устранение мутагенных факторов из среды человека - это задача гигиенистов, решаемая с привлечением специфических методов и подходов.

Практический врач-генетик при медико-генетическом консультировании должен определить величину дополнительного риска наследственной патологии в потомстве от мутагенного воздействия, оценить общий риск и дать рекомендации супругам.

Как видим, неблагоприятное влияние вредных факторов окружающей среды на здоровье человека в индивидуальном и популяционном аспектах подтверждено уже не только научными исследованиями, но и медицинской практикой. С общебиологической точки зрения, реакции человека как биологического вида на новые экологические условия могут выражаться следующим образом:

1) дифференциальная смертность или плодовитость в популяции в целом или для специфических генотипов (отбор);

2) изменение экспрессии генов (экогенетические реакции);

3) повреждение наследственности на всех уровнях ее организации (тератогенез, онкогенез, мутагенез).

Весь этот комплекс биологических реакций в динамическом популяционном равновесии необходимо прогнозировать в связи с изменениями окружающей среды. Естественно, что в конечном счете это не должно ограничиваться человеческой популяцией, а распространяться на всю биосферу.

Список литературы

1. Александров С. Е. Частота хромосомных аберраций у работающих в шинном и резинотехническом производстве //Генетика. 1982. Е. 18, N 1. С. 161-163.

2. Бочков Н. П., Филиппова Т. В., Яковенко К. Н. Принципы цитогенетического обследования для выявления профессиональных вредностей //Цитология и генетика. 1984. N 6. С. 422-428.

3. Бочков Н. П., Чеботарев А. Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.: Медицина, 1989. 272 с.

4. Сучков И. И., Сазонова Л. А. Мутагенные эффекты химических соединений у человека //Успехи современной генетики. 1983.