Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы

Автор работы: Пользователь скрыл имя, 16 Октября 2012 в 20:04, реферат

Описание работы

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм.

Содержание работы

1. ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
2. Холинорецепторы
3. М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
4. М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
5. Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА

Файлы: 1 файл

холиномиметики.docx

— 51.47 Кб (Скачать файл)

 

 

 

 

 

Реферат по теме:

«ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ»

 

 

 

 

 

 

 

                                                                             

 

 

 

 

 

 

Содержание:

1. ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

2. Холинорецепторы

3.  М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

4.  М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

 

5.  Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)

  

  6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

      1. ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

   

    Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

     В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм.

     Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

     Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и

нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.

     Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.

     Холин в 1000 — 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

     Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.

 

2. Холинорецепторы

 

     Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 — 99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.

     В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.

     М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.

     Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная

формация) и вегетативных ганглиев;

2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);

3. М3-холинорецепторы:

  • гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм

желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают

перистальтику кишечника, расслабляют  сфинктеры);

  • желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

 

Таблица 20. Холинорецепторы

Рецепторы Агонисты Антагонисты Локализация Функции Эффекторный

механизм

 

 

Рецепторы

Агонисты

Антагонисты

Локализация

Функции

Эффекторный механизм

   

Мускариночувствительные

     

М1

Оксотреморин

Пиренцепин

ЦНС

 

 

 

 

 

Контроль психических и

моторных функций,

реакции пробуждения и

обучения

Активация

фосфолипазы С

посредством Gq/11-

белка

Вегетативные ганглии

Деполяризация (поздний

постсинаптический

потенциал)

M2

 

Метоктрамин

Сердце: синусный узел

 

 

Замедление спонтанной

деполяризации,

гиперполяризация

Ингибирование

аденилатциклазы

посредством Gi -белка,

активация К+-каналов

Предсердия

 

 

Укорочение потенциала

действия, уменьшение

сократимости

Атриовентрикулярный

узел

Уменьшение

проводимости

желудочки

Незначительное

уменьшение

сократимости

М3

 

Гексагидросила

дифенидол

Гладкие мышцы

Экзокринные железы

Сокращение

Повышение секреторной

функции

Аналогичен М1

М4

 

Тропикамид

Химбацин

Альвеолы легких

         —

Аналогичен М2

М5

 

 

                        

 

ЦНС (черная субстанция

среднего мозга,

гиппокамп)

 

Аналогичен М1

                                                       Никотиночувствительные

НH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диметилфенил

пиперазин

Цитизин

Эпибатидин

 

 

 

 

 

 

 

Арфонад

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЦНС

Аналогичны функциям

М,

 

 

Открытие каналов для

Na+, K+, Са2+

 

 

 

 

Вегетативные ганглии

Деполяризация и

возбуждение

постганглионарных

нейронов

Мозговой слой

надпочечников

Секреция адреналина и

норадреналина

Каротидные клубочки

Рефлекторное

тонизирование

дыхательного центра

Нм

Фенилтримети

ламмоний

Тубокурарин-хлорид

a-Бунгаротоксин

Скелетные мышцы

Деполяризация концевой

пластинки, сокращение

 


 

 

 

     Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют

образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО).

     4. М4 - и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

     М1-, М3- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq/11-белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

     М2- и М4-холинорецепторы при участии Gi- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов инусного узла.

     Дополнительные эффекты М-холинорецепторов — мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.

     Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.

     Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина — яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 107 ионов натрия за 1 с).

    

 

 

 

 

 

 

Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы (указаны основные препараты)

    

Холиномиметики

М, Н-холиномиметики

ацетилхолин-хлорид, карбахолин

М-холиномиметики

пилокарпин, ацеклидин

Н-холиномиметики

(ганглиостимуляторы)

цитизин, лобелин

Средства, повышающие выделение ацетилхолина

 

цисаприд

Антихолинэстеразные средства

Обратимые блокаторы

физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин

Необратимые блокаторы

армин

Холиноблокаторы

М-холиноблокаторы

атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид

Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)

бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен

Миорелаксанты

Антидеполяризующие

тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин

Деполяризующие

дитилин

 


     Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-

холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.

     Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a2-a9, и β2 - β4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

  • кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз

(повышают секрецию вазопрессина);

  • вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на

постганглионарные);

  • мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
  • каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).

     Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a1 — a2, β, γ, ε, δ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя a-субъединицами.

     Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.

   

 

 

 

   3. М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

   

АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.

     Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:

  • в дозах 0,1 — 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты

возбуждения парасимпатической  системы;

  • в дозах 2 — 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.

    Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-

холинорецепторов.

    Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему:

  • вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);
  • подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
  • ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (опасность трепетания и фибрилляции);
  • удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);
  • снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков.

    Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях.

     Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.

     КАРБАХОЛИН — эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N — COOH), не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).

  

4.  М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

     М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов. Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными центрами — катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3 нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.

Другой препарат — ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта

хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум атомам углерода.

     ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус

перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.

Пилокарпин оказывает  местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз

обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением  круговой и цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:

  • сужение зрачков (миоз; греч. meiosis - уменьшение) - результат сокращения круговой мышцы радужки;
  • снижение внутриглазного давления - при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
  • спазм аккомодации (искусственная близорукость) - при сокращении цилиарной

Информация о работе Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы