Автор работы: Пользователь скрыл имя, 16 Октября 2012 в 20:04, реферат
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм.
1. ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
2. Холинорецепторы
3. М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
4. М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
5. Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА
Реферат по теме:
«ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.
ХОЛИНОМИМЕТИКИ»
Содержание:
1. ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
2. Холинорецепторы
3. М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
4. М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
5. Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА
1. ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и
нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
Холин в 1000 — 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
2. Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 — 99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:
1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная
формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:
желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают
перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
Таблица 20. Холинорецепторы
Рецепторы Агонисты Антагонисты Локализация Функции Эффекторный
механизм
Рецепторы |
Агонисты |
Антагонисты |
Локализация |
Функции |
Эффекторный механизм | ||||
Мускариночувствительные |
|||||||||
М1 |
Оксотреморин |
Пиренцепин |
ЦНС
|
Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения |
Активация фосфолипазы С посредством Gq/11- белка | ||||
Вегетативные ганглии |
Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал) | ||||||||
M2 |
Метоктрамин |
Сердце: синусный узел
|
Замедление спонтанной деполяризации, гиперполяризация |
Ингибирование аденилатциклазы посредством Gi -белка, активация К+-каналов | |||||
Предсердия
|
Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости | ||||||||
Атриовентрикулярный узел |
Уменьшение проводимости | ||||||||
желудочки |
Незначительное уменьшение сократимости | ||||||||
М3 |
Гексагидросила дифенидол |
Гладкие мышцы Экзокринные железы |
Сокращение Повышение секреторной функции |
Аналогичен М1 | |||||
М4 |
Тропикамид Химбацин |
Альвеолы легких |
— |
Аналогичен М2 | |||||
М5 |
|
ЦНС (черная субстанция среднего мозга, гиппокамп) |
Аналогичен М1 | ||||||
| |||||||||
НH
|
Диметилфенил пиперазин Цитизин Эпибатидин
|
Арфонад
|
ЦНС |
Аналогичны функциям М, |
Открытие каналов для Na+, K+, Са2+
| ||||
Вегетативные ганглии |
Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов | ||||||||
Мозговой слой надпочечников |
Секреция адреналина и норадреналина | ||||||||
Каротидные клубочки |
Рефлекторное тонизирование дыхательного центра | ||||||||
Нм |
Фенилтримети ламмоний |
Тубокурарин-хлорид a-Бунгаротоксин |
Скелетные мышцы |
Деполяризация концевой пластинки, сокращение
|
Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют
образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО).
4. М4 - и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.
М1-, М3- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq/11-белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,
М2- и М4-холинорецепторы при участии Gi- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов инусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов — мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина — яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 107 ионов натрия за 1 с).
Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы (указаны основные препараты)
Холиномиметики | |||||
М, Н-холиномиметики |
ацетилхолин-хлорид, карбахолин | ||||
М-холиномиметики |
пилокарпин, ацеклидин | ||||
Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы) |
цитизин, лобелин | ||||
Средства, повышающие выделение ацетилхолина | |||||
цисаприд | |||||
Антихолинэстеразные средства | |||||
Обратимые блокаторы |
физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин | ||||
Необратимые блокаторы |
армин | ||||
Холиноблокаторы | |||||
М-холиноблокаторы |
атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид | ||||
Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы) |
бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен | ||||
Миорелаксанты | |||||
Антидеполяризующие |
тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин | ||||
Деполяризующие |
дитилин | ||||
|
Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-
холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.
Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a2-a9, и β2 - β4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:
(повышают секрецию
постганглионарные);
Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a1 — a2, β, γ, ε, δ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя a-субъединицами.
Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.
3. М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.
Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:
возбуждения парасимпатической системы;
Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-
холинорецепторов.
Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему:
Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях.
Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.
КАРБАХОЛИН — эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N — COOH), не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).
4. М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов. Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными центрами — катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3 нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.
Другой препарат — ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта
хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум атомам углерода.
ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус
перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз
обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:
Информация о работе Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы