Лекция по "Медицине"

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Основное клиническое  значение аминогликозидов заключается в их активности в отношении грамотрицательных бактерий. Аминогликозиды обладают более быстрым, чем β-лактамы, бактерицидным действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но по сравнению с β-лактамами значительно более токсичны. Классифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 4).

Таблица 4. Классификация  аминогликозидов

I поколение	II поколение	III поколение
Стрептомицин Неомицин Канамицин	Гентамицин Тобрамицин Нетилмицин	Амикацин

 

ОБЩИЕ СВОЙСТВА

Спектр активности

Грам(+) кокки:	стафилококки, включая PRSA и  некоторые MRSA (аминогликозиды II-III поколений);  стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину и гентамицину.
Грам(-) кокки:	гонококки, менингококки - умеренно чувствительны.
Грам(-) палочки:	E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений);  P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений).
Микобактерии:	M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин).
Анаэробы устойчивы.

Предупреждения

А. Пневмококки  устойчивы к аминогликозидам, поэтому ошибкой является их применение при внебольничной пневмонии.

Б. Стрептококки, включая группу зеленящих стрептококков, в целом малочувствительны к аминогликозидам. Но при применении совместно с пенициллином отмечается выраженный синергизм. Поэтому при лечении, например, бактериального эндокардита, используют сочетание бензилпенициллина (или ампициллина) с гентамицином (или стрептомицином).

В. Несмотря на то, что сальмонеллы и шигеллы in vitro чувствительны к аминогликозидам, для лечения шигеллеза и сальмонеллеза эти антибиотики нельзя применять в связи с низкой эффективностью. Это обусловлено плохим проникновением аминогликозидов внутрь клеток человека, где локализуются шигеллы и сальмонеллы. Чтобы избежать ненужных исследований и не вводить клиницистов в заблуждение при интерпретации результатов определения чувствительности, не рекомендуется определять чувствительность к аминогликозидам шигелл и сальмонелл.

Фармакокинетика

Практически не всасываются  в ЖКТ (перорально назначаются для селективной деконтаминации ЖКТ перед операциями на толстом кишечнике или у пациентов, находящихся в ОРИТ). Хорошо всасываются при введении внутримышечно, интраперитонеально и интраплеврально. По сравнению с β-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через различные тканевые барьеры (ГЭБ, ГОБ), создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи. Высокие уровни отмечаются в ткани почек. В печени не метаболизируются, выводятся с мочой в неизмененном виде. Т_1/2 всех препаратов - 2-3,5 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т_1/2 возрастает до 5-8 ч.

Нежелательные реакции

• Ототоксичность (вестибулотоксичность, кохлеатоксичность).
• Нефротоксичность.
• Нервно-мышечная блокада.

Факторы риска развития нежелательных реакций

• Пожилой возраст.
• Высокие дозы.
• Длительное применение (более 7-10 дней).
• Гипокалиемия.
• Дегидратация.
• Поражения вестибулярного и слухового аппарата.
• Почечная недостаточность.
• Одновременный прием других нефротоксичных и ототоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.).
• Одновременное введение с миорелаксантами.
• Миастения.
• Быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость.

Меры  профилактики нежелательных реакций

• Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови.
• Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2-3 дня путём определения креатинина сыворотки крови с расчетом клириенса креатинина.
• Соблюдать максимальную продолжительность терапии - 7-10 дней, исключение составляют бактериальный эндокардит - до 14 дней, туберкулёз - до 2 мес.
• Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7-10 дней. Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4-6 недель.
• Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия).

Меры  помощи

Прежде всего - отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция  почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады  как антидот внутривенно вводят кальция хлорид.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм при сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!).

Антагонизм с β-лактамными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических  эффектов при сочетании с другими нефротоксичными и ототоксичными препаратами (полимиксин В, амфотерицин В, фуросемид и др.).

Показания

• Инфекции различной локализации, вызванные грамотрицательными бактериями из семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.) и неферментирующими бактериями (ацинетобактеры, S.maltophilia и др.) - аминогликозиды II-III поколений.
• Синегнойная инфекция - аминогликозиды II-III поколений.
• Энтерококковые инфекции - гентамицин или стрептомицин обязательно в сочетании с пенициллином или ампициллином.
• Туберкулёз - стрептомицин, канамицин, амикацин - обязательно в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами.
• Зоонозные инфекции: чума, бруцеллез (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин).

Принципы дозирования  аминогликозидов

Ввиду того, что при применении аминогликозидов могут развиваться тяжёлые нежелательные реакции, а также учитывая особенности их фармакокинетики (выведение через почки в неизмененном виде), особое внимание следует уделять правильному расчету доз аминогликозидов. При этом следует принимать во внимание два ключевых положения:

• доза аминогликозидов (не только у детей, но и у взрослых!) должна рассчитываться, исходя из массы тела;
• доза должна быть скорригирована исходя из индивидуальных особенностей пациента: возраст, функция почек, локализация инфекции.

Факторы, определяющие дозу аминогликозидов

1.	Масса тела пациента  Дозы у взрослых и детей старше 1 мес:  стрептомицин, канамицин, амикацин - 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения;  гентамицин, тобрамицин - 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения;  нетилмицин - 4-6,5 мг/кг/сут в 1-2 введения.
2.	Ожирение/истощение  Так как аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости и не накапливаются в жировой ткани, их дозы при ожирении следует уменьшать. В случае превышения идеальной массы тела на 25% и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25%.  У истощённых пациентов дозу, наоборот, следует увеличить на 25%.
3.	Возраст  Необходимо уменьшать дозу аминогликозидов у пожилых, так как у них отмечается возрастное снижение клубочковой фильтрации. Новорожденные дети должны получать относительно большую на кг массы тела дозу, поскольку у них увеличен объем распределения. Так, доза гентамицина составляет у них до 7,5 мг/кг/сут. В целом у новорожденных доза аминогликозидов и кратность введения зависят от двух факторов: степени недоношенности и постнатального возраста. Это связано с незрелостью функции почек, становление которой происходит после рождения.
4.	Функция почек  Поскольку аминогликозиды выделяются из организма в неизмененном виде с мочой, при нарушении функции почек необходимо снижать суточную дозу. Наиболее информативный показатель функции почек - клиренс эндогенного креатинина (клубочковая фильтрация), который рассчитывается у взрослых по формуле Кокрофта и Голта (Cockroft, Gault, 1976), а у детей по формуле Шварца (Schwarz, 1987). Для правильного выбора дозы аминогликозидов определение креатинина сыворотки крови и расчет его клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2-3 дня.    Cнижение клиренса креатинина более чем на 25% от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов, уменьшение более чем на 50% - является показанием для отмены аминогликозидов.    При почечной недостаточности первая разовая доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляет 1,5-2 мг/кг, амикацина - 7,5 мг/кг. Последующие разовые дозы определяются по формуле: 1-я доза (мг) × КК   100 где КК - клиренс креатинина в мл/мин/1,73 м2.
5.	Тяжесть и локализация  инфекции  При менингите, пневмонии, сепсисе назначают максимальные дозы; при пиелонефрите, бактериальном эндокардите - средние дозы. Особенно высокие дозы вводят пациентам с муковисцидозом и при ожогах, так как у них значительно нарушено распределение аминогликозидов, но при этом желательно определять концентрацию аминогликозидов в крови.

Кратность введения

Традиционно аминогликозиды вводились 2-3 раза в сутки. Однако в результате многочисленных исследований было показано, что во многих случаях всю суточную дозу аминогликозидов можно вводить один раз в сутки. При однократном режиме введения клиническая эффективность не снижается, а частота нежелательных реакций даже может уменьшаться.

Однократное введение применяется  при большинстве показаний. Исключение составляют эндокардит, менингит, период новорожденности.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15-20 мин, так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Для аминогликозидов установлена взаимосвязь между их концентрацией в крови, антимикробным эффектом и частотой развития ототоксичности и нефротоксичности. В то же время фармакокинетика аминогликозидов имеет большие индивидуальные колебания. Вследствие этого при введении средних доз препаратов примерно у половины пациентов отмечаются субтерапевтические концентрации.

 

Таблица 5. Терапевтические  концентрации аминогликозидов в сыворотке крови

Препарат	Концентрация, мкг/мл
	пиковая, не менее	остаточная, не более
Гентамицин	6-10	2
Тобрамицин	6-10	2
Нетилмицин	6-10	2
Амикацин	20-30	10

 

При проведении терапевтического лекарственного мониторинга определяют:

1)	пиковую концентрацию аминогликозидов в сыворотке крови - через 60 мин после внутримышечного введения препарата или через 15 мин после окончания внутривенного введения;
2)	остаточную концентрацию - перед введением очередной дозы.

Установление пиковой  концентрации не ниже порогового значения (табл. 5) свидетельствует о достаточности используемой дозы аминогликозида, при этом ее высокие уровни не представляют опасности для пациента. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень, свидетельствует о кумуляции препарата и об опасности развития токсических эффектов. В этом случае снижают суточную дозу или удлиняют интервал между разовыми дозами. При однократном введении всей суточной дозы достаточно определять только остаточную концентрацию.

 

ХАРАКТЕРИСТИКА  ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

СТРЕПТОМИЦИН

Первый аминогликозидный антибиотик. Обладает высокой кохлеатоксичностью и особенно вестибулотоксичностью, но является наименее нефротоксичным из аминогликозидов. К нему быстро развивается устойчивость микрофлоры.

Показания

В настоящее время ограничены следующими заболеваниями:

• туберкулёз;
• бактериальный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками или энтерококками (в сочетании с пенициллином или ампициллином);
• бруцеллёз, туляремия, чума (в комбинации с тетрациклином).

Дозировка

Парентерально - 15 мг/кг/сут (не более 2,0 г/сут) в 1-2 введения.

При туберкулёзе

Взрослые

Внутримышечно - по 1,0 г 2 раза в неделю.

Формы выпуска

Флаконы по 0,25 г, 0,5 г, 1,0 г и 2,0 г порошка для приготовления раствора для инъекций.

 

НЕОМИЦИН

Один из наиболее ототоксичных препаратов. Парентеральное введение его запрещено. Иногда используется внутрь для селективной деконтаминации ЖКТ перед операциями на толстом кишечнике и местно (входит в состав некоторых мазей в сочетании с глюкокортикоидами). У детей не применяют.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 0,5 г каждые 6 ч в течение 1-2 дней.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г и 0,25 г; 0,5% и 2% мазь.

 

КАНАМИЦИН

Устаревший препарат. В отличие от аминогликозидов II поколения действует на M.tuberculosis, но уступает им и амикацину по активности в отношении нозокомиальных штаммов грамотрицательной флоры. Не действует на синегнойную палочку.

Обладает высокой ототоксичностью и нефротоксичностью.

Сохраняет свое значение при  туберкулёзе как препарат II ряда. Внутрь может применяться по тем  же показаниям, что и неомицин.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 2-3 г каждые 6 ч; парентерально - 15 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Таблетки по 0,125 г и 0,25 г; флаконы по 0,5 г и 1,0 г порошка для приготовления раствора для инъекций.

 

ГЕНТАМИЦИН

Гарамицин

Основной аминогликозид II поколения. Действует на синегнойную палочку.

По сравнению со стрептомицином более нефротоксичен, но менее ототоксичен.

Показания

• Нозокомиальная пневмония (при низком уровне резистентности).
• Инфекции МВП.
• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
• Бактериальный эндокардит (в сочетании с пенициллином или ампициллином).
• Сепсис (в сочетании с β-лактамами).
• Туляремия.