Макролиды

Макролиды — большая группа антибиотиков (природных и полусинтетических), основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин).

Первый представитель  этой группы — эритромицин был открыт и внедрен в клинику в начале 50-х годов прошлого столетия, широко применяется и в настоящее время при лечении респираторных инфекций, болезней кожи и мягких тканей, а также в последние годы в круг его показаний вошли инфекции, вызываемые внутриклеточными «атипичными» бактериями.

По спектру и степени  антибактериальной активности представители  этой группы близки, исключение составляют новые полусинтетические макролиды (азитромицин и кларитромицин), которые проявляют большую активность в отношении многих внутриклеточных бактерий, некоторых возбудителей опасных инфекций (бруцеллы, риккетсии), грамположительных и грамотрицательных неспорообразующих анаэробов и др. По механизму действия макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в некоторых условиях: при изменении рН среды, снижении плотности инокулума, высоких концентрациях в среде могут действовать бактерицидно.

Большинство клинически значимых представителей макролидов относится к 14- или 16-членным макролидам. Азитромицин является полусинтетическим производным эритромицина А, в котором метильная группа замещена атомом азота, образуя новую 15-членную структуру, выделенную в новую подгруппу, получившую название азалиды. По ряду свойств (большая активность против некоторых грамотрицательных бактерий, наибольшая пролонгированность действия, клеточная направленность фармакокинетики и др.) азитромицин отличается от своих предшественников.

На фармацевтическом рынке  России азитромицин широко представлен препаратом фирмы «Плива», который выпускается под торговым названием Сумамед.

Спектр антимикробного действия

Спектр действия базового антибиотика группы макролидов эритромицина во многом соответствует спектру других представителей этой группы. Эритромицин обладает преимущественной активностью против грамположительных кокков: он активен против стрептококков групп А, В, С, G, Streptococcus pneumoniae. Штаммы последних, устойчивые к бензилпенициллину, устойчивы и к макролидам. Штаммы Staphylococcus aureus обычно чувствительны к макролидам, однако возросшая их устойчивость к беталактамам не позволяет рекомендовать макролиды при стафилококковой инфекции как альтернативную группу антибиотиков без данных лабораторного исследования. Эритромицин активен против коринебактерий, сибиреязвенного микроба, клостридий, листерий, внутриклеточных бактерий (хламидий, микоплазм, легионелл) и атипичных микобактерий туберкулеза. К нему чувствительны некоторые спорообразующие грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы.

Химическая трансформация  ядра молекулы эритромицина, завершившаяся получением азитромицина, привела к существенным изменениям свойств по сравнению с эритромицином: повышению активности в отношении H.influenzae, высокой активности против Moraxella catarrhalis, боррелий (МПК — 0,015 мг/л) и спирохет .Среди полусинтетических макролидов наиболее широко известны азитромицин и кларитромицин; зарегистрированные в России, они применяются по широкому кругу показаний, особенно первый . Оба препарата активны против Mycobacteriumfortuitum, M.avium complex, M.chelonae.Длительно и эффективно применяются с целью профилактики и лечения микобактериозов, являющихся частым осложнением у ВИЧ-инфицированных больных, в комбинациях с другими антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.

 
Сравнительная эффективность макролидов и других антибиотиков при ВВП, вызываемой типичными и «атипичными» возбудителями (модифицированная)

Примечание. * Среди макролидов азитромицин обладает наибольшей эффективностью в отношении частых возбудителей респираторных инфекций, таких как H.influenzae, M.catarrhalis, С.pneumoniae, M.pneumoniae.

Отличительным свойством  азитромицина является активность в отношении многих энтеробактерий (Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli). Значение МПК азитромицина для них колеблется в пределах 2—16 мг/л.

Азитромицин и кларитромицин активны в отношении практически всех возбудителей респираторных инфекций, что выдвинуло эту группу антибиотиков на первый план при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Особенно часто они применяются в эмпирической терапии среднего отита, фарингита, острого и обострения хронического бронхита, внебольничной пневмонии (ВВП). В случае последней эти макролиды проявляют высокую эффективность как при типичной ВВП, так и при вызываемой «атипичными» возбудителями (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella и др.). Гарантировать эффективное применение макролидов при эмпирической терапии респираторных инфекций и особенно ВВП возможно только при условии постоянного контроля резистентности возбудителей к антибиотикам на региональном и локальном уровнях, поскольку эти возбудители часто характеризуются мультирезистентностью, включающей большинство групп антибиотиков, используемых при бронхолегочной патологии.

Современные макролиды (особенно полусинтетические) по широте и особенностям спектра действия превосходят антибиотики других групп. В пределах терапевтических концентраций они активны в отношении практически всех групп возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (при необходимости — в комбинации с антибиотиками широкого спектра действия).Они высокоэффективны при внутрибольничных инфекциях, вызываемых многими грамотрицательными бактериями В спектр их действия входят многие внутриклеточные возбудители таких тяжелых инфекций, как боррелиоз, риккетсиозы; а также микобактериозы, вызываемые атипичными микобактериями. Азитромицин активен в отношении энтеробактерий in vitro и в клинике при заболеваниях ими вызываемых; наряду с кларитромицином эффективно применяется при лечении геликобактериоза, кампилобактериоза. Азитромицин, эффективен при острых и хронических инфекциях, передаваемых половым путем (C.trachomatis, Ureaplasma urealyticum); при гонококковом уретрите и цервиците в сочетании с фторхинолонами. Азитромицин и кларитромицин широко применяются и являются основными средствами профилактики и лечения (в сочетании с другими химиотерапевтическим средствами) микобактериозов при ВИЧ-инфекции

Активность новых макролидов в отношении основных респираторных патогенов

Проблема резистентности и возможности макролидов

Практикуемое, наряду с макролидами, применение антибиотиков широкого спектра действия, в том числе и современных (беталактамы, карбапенемы, аминогликозиды, фторхинолоны и др.), при лечении тяжелых форм грамположительной инфекции способствовало повышению уровня их потребления и соответственно селекции и распространению множественной антибиотикорезистентности среди различных групп микроорганизмов. В течение последних 10—15 лет во многих регионах Европы, Северной Америки, Канады получили распространение устойчивые к бензилпенициллину пневмококки (PRSP). В серьезную проблему превратились диагностика и терапия ВВП, вызываемой «атипичными» возбудителями (C.pneumoniae, M.pneumoniae, Legionella spp.). Характерно, что выделяемые при ВВП пневмококки были устойчивы не только к бензилпенициллину, но и к антибиотикам других групп, в том числе и к макролидам.

Несмотря на это научными сообществами многих стран (США, Канада, Германия, Франция и др.) были разработаны  рекомендации по эмпирической терапии  ВВП, основу которых составили макролиды в монотерапии, в сочетании с беталактамами, тетрациклинами, фторхинолонами в зависимости от формы и тяжести заболевания.Все рекомендации включают макролиды как препараты первоочередного выбора при лечении ВВП у больных < 60 лет без сопутствующих заболеваний.

В последние годы полусинтетические  макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) прочно вошли в практику лечения респираторных инфекций и инфекционно-воспалительных заболеваний другой локализации. Они превосходят природные макролиды по спектру и степени антибактериальной активности, по фармакокинетическим свойствам и другим параметрам. Тем не менее имеются публикации о выделении пневмококков, устойчивых и к новым макролидам. Однако к этим сообщениям следует относиться критически, так как они основаны на данных определения чувствительности к эритромицину. Описанные вспышки инфекций, вызываемых множественноустойчивыми штаммами S.pneumoniae (DRSP), охватывающие крупные медицинские центры или отделения больниц, чаще относятся к середине 90-х годов прошлого столетия (наблюдались в странах Западной и Центральной Европы, где средняя частота выделения DRSA составляла 20—25%). В России устойчивые к новым макролидам штаммы S.pneumoniae выделяются редко, уровень резистентное™ в целом не превышает 3—7%.

В настоящее время в  большинстве регионов мира резистентность к макролидам сохраняется на низком уровне (обычно не превышает 25%). Следует отметить, что в большинстве случаев распространение устойчивости пневмококков к макролидам было связано с их неоправданно частым назначением, без достаточных показаний. Ограничение применения эритромицина лишь строгими показаниями сопровождается снижением уровня резистентности к применяемому препарату и к новым макролидам. Следует отметить, что по спектру действия и степени активности в отношении большинства видов микроорганизмов in vitro макролиды — природные и полусинтетические — отличаются мало. Различия в химиотера-певтической эффективности новых макролидов in vivo и в клинике обусловлены, в основном, особенностями фармакокинетики и связанными с нею фармакодинамическими показателями.

Фармакокинетика и фармакодинамика макролидов

Если оптимизация схем лечения эритромицином осуществляется на основе оценки времени (Т), в течение которого уровень концентрации антибиотика в крови превышает значение его МПК для выделенного патогена (т. е. Т > МПК), то такой подход неприемлем для азитромицина. Это обусловлено тем, что клиническая эффективность азитромицина определяется в основном соотношением площади под фармакокинетической кривой AUC и чувствительностью возбудителя к нему в значениях МПК антибиотика (т. е. AUC/МПК). В связи с низкими концентрациями азитромицина в крови (Стах 0,4—0,7 мг/л, в зависимости от дозы), показатель Т > МПК не может служить мерой измерения его эффективности in vivo (т. е. быть предиктором эффективности). Для кларитромицина оцениваемым показателем, как и в случае эритромицина, остается Т > МПК. Значения Сmax кларитромицина в зависимости от величины принимаемой дозы — 250 и 500 мг колебались от 0,6—1 мг/л до 2—3 мг/л соответственно, превышая значения МПК90 для основных возбудителей ВВП (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) при условии двухкратного введения препарата в сутки (каждые 12 часов).

Сопоставление результатов  клинической эффективности азитромицина с данными in vivo (при экспериментальных инфекциях) показывает, что они являются более значимыми, чем получаемые при определении чувствительности выделенного возбудителя in vitro. Наиболее важную роль при прогнозе эффективности азитромицина (в меньшей степени кларитромицина, рокситромицина) играет продолжительность экспозиции возбудителя с высокими внутриклеточными концентрациями антибиотика в очаге инфекции, в нейтрофилах, моноцитах периферической крови. Причем концентрации антибиотика в тканях значительно превышают значение его МПК90 практически для всех возбудителей ВВП в течение 8 дней и более после однократного приема внутрь в сутки в стандартном режиме дозирования.

Высокий уровень тканевого  проникновения новых макролидов, особенно азитромицина, и длительное их пребывание в очаге инфекции позволяют оптимизировать режимы их применения на основе фармакодинамических показателей.

Тканевая и  клеточная кинетика макролидов

Современные полусинтетические  макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) обладают принципиальными преимуществами по сравнению с природными макролидами: расширенным спектром и активностью в отношении большинства «легочных» патогенов, активностью не только против грамположительных, но и многих грамотрицательных бактерий (H.influenzae, M.catarrhalis, «атипичных» возбудителей), антианаэробной активностью, а также высоким клеточным и тканевым проникновением. Это является основанием для их широкого применения при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и других инфекционно-воспалительных заболеваний. Отмеченное быстрое возрастание устойчивости пневмококков к макролидам in vitro не всегда сопровождается снижением эффективности препаратов в клинике. Это обусловлено тем, что в реализации клинического эффекта азитромицина, и в меньшей степени других макролидов, большее значение имеют их фармакокинетические (Ф/К) и фармакодинамические (Ф/Д) свойства, которые существенно отличаются от характерных для других групп антибиотиков.

Таблица 5.  
Отличительные характеристики азалидов и макролидов