Молекулярно-клеточные механизмы гипоксии. Адаптация к гипоксии

ГOСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ

 

 

 

 

Молекулярно-клеточные механизмы  гипоксии. Адаптация к гипоксии

 

 

 

 

 

 

Выпoлнила:

Студентка курса

факультета

группы

 

Прoверила:

 

 

 

 

Вoлгoград 2013

 

 

 

Содержание:

 

1. Понятие о гипоксии
2. Молекулярно-клеточные механизмы гипоксии
3. Адаптация к гипоксии

1. Общая характеристика адаптации к гипоксии
2. Экстренная адаптация к гипоксии
3. Адаптация к гипоксии со стороны кровообращения
4. Реакции долговременной адаптации организма к гипоксии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гипоксия (др. греч — под, внизу и лат. oxygenium — кислород) — состояние кислородного голодания как всего организма в целом, так и отдельных органов и тканей, вызванное различными факторами: задержкой дыхания, болезненными состояниями, малым содержанием кислорода в атмосфере. Вследствие гипоксии в жизненно важных органах развиваются необратимые изменения. Наиболее чувствительными к кислородной недостаточности являются центральная нервная система, мышца сердца, ткани почек, печени. Может вызывать появление необъяснимого чувства эйфории, приводит к головокружениям, низкому мышечному тонусу.

Молекулярно-клеточные механизмы  гипоксии

Как известно динамика формирования структурных и функциональных сдвигов в различных органах и тканях при гипоксии определяются в значительной мере темпами ее развития, локализацией патологии, характером этиологических факторов, инициирующих гипоксию, и особенностями компенсаторно-приспособительных реакций в том или ином органе. 

В соответствии с данными литературы устойчивость тканей различных органов и систем к гипоксии широко варьируют. Наиболее чувствительной к гипоксии является нервная система: при полном прекращении кровотока признаки повреждения коры головного мозга обнаруживаются через несколько секунд. Снижение потребления кислорода на 20% структурами головного мозга вызывает потерю сознания. Через 5-6 мин. аноксии головного мозга возникают глубокие структурные изменения нейронов, а в продолговатом мозге - через 10-15 мин.

В сердечной мышце мелкие очаги  некроза появляются через 3-5 мин. с  момента развития ишемии, а крупноочаговый инфаркт миокарда формируется уже спустя 20-30 мин. 

Недостаток кислорода в тканях приводит, прежде всего, к дефициту макроэргических соединений, образуемых в сопряженных с окислительно-восстановительными процессами реакциях фосфорилирования на внутренней мембране митохондрий.

Основным энергетическим субстратом для нервной системы, а также  для клеток других органов и тканей, является глюкоза. Между тем, при нормальной оксигенации миокарда основным источником его энергетического обеспечения являются высшие жирные кислоты. Так, при окислении 1 молекулы пальмитиновой кислоты образуется 130 М АТФ. В условиях ишемии миокарда усиливается конкурентное ингибирование использования жирных кислот лактатом, что приводит к значительному снижению энергообеспечения миокарда. Так, в процессе анаэробных гликолитических реакций энергетический выход на 1 молекулу глюкозы составляет 2 М АТФ.

В то же время известно, что на каждую молекулу глюкозы, претерпевающую полное окисление до СО2 и воды в миокарде, печени, почках, т.е. в органах, где  функционирует малат-аспартатная челночная система, образуется максимум 38 М АТФ.

Вышеизложенное свидетельствует  о том, что независимо от характера  этиологических факторов и механизмов развития гипоксии, наиболее ранними проявлениями нарушения оксигенации тканей являются сдвиги их энергетического обеспечения и связанные с ними нарушения углеводного, жирового и белкового метаболизма.

Одним из метаболических признаков  гипоксии и соответственно недостаточности энергообеспечения нервной ткани, а также миокарда является снижение уровня креатинфосфата (КФ), выполняющего роль не только резервного источника макроэргических фосфатных связей, но и обеспечивающего их транспорт в клетках к местам энергетических трат. Так, уже через несколько секунд мозговая ткань теряет около 70% КФ, а через 40-45 сек. КФ полностью исчезает. Почти одновременно падает уровень АТФ, увеличивается концентрация продуктов распада, так называемых метаболитов изнашивания - АДФ, АМФ, НФ, что приводит к увеличению потенциала фосфорилирования, предоставляющего собой отношение:

АДФ + АМФ+НФ

АТФ

Как известно, процессы ресинтеза АТФ в митохондриях тесно связаны не только с окислительно-восстановительными реакциями, но и с реакциями гликолиза, липолиза, протеолиза, являющимися поставщиками Ац-СоА для цикла Кребса. Установлено, что регулирующими ферментами гликолиза являются фосфорилаза, гексокиназа, фосфофруктокиназа, пируваткиназа, поэтому их подавление в условиях гипоксии приводит к уменьшению образования свободной энергии и в ряде случаев носит необратимый характер. В то же время роль главного регуляторного фермента в последовательных реакциях гликолиза играет фосфофруктокиназа, которую ингибируют АТФ и цитрат, а стимулируют АМФ и АДФ.

Скорость гликолиза в условиях нормы согласована со скоростью  функционирования цикла лимонной кислоты: ни пируват, ни лактат, ни ацетил-СоА обычно не накапливаются в клетках при нормальной оксигенации тканей. Согласованность между скоростью гликолиза и метаболизмом субстратов в цикле Кребса объясняется тем, что АТФ и НАД-Н являются общими компонентами для тех и других реакций. В то же время высокие концентрации АТФ и НАД-Н ингибируют реакции гликолиза. Продукт первой стадии цикла лимонной кислоты - цитрат является аллостерическим ингибитором ключевого фермента гликолиза – фосфофруктокиназы.

Таким образом, в условиях гипоксии, в случаях увеличения потенциала фосфорилирования, возникает активация ключевого фермента гликолиза - фосфофруктокиназы (ФФК) и соответственно возрастание пропускной способности реакции анаэробного гликолиза. При этом резко снижается запас гликогена в сердце, мозге, печени, почках, мышцах и других тканях и соответственно накапливаются продукты гликолитических реакций - молочная и пировиноградная кислоты.

Касаясь значения активации ключевого  фермента гликолиза - ФФК в условиях гипоксии, необходимо отметить достаточно быструю трансформацию реакций  адаптации в реакции дезадаптации, реализуемых при участии этого фермента.

Так активация ФФК на начальных  этапах ишемического или гипоксического повреждения клеток приводит к усилению мобилизации гликогена, несколько улучшает энергообеспечение тканей. При этом истощаются запасы гликогена, усиливается ацидоз, приводящий на пике своего развития к подавлению ФФК, и соответственно полной блокаде энергообеспечения клетки.

Развитие метаболического ацидоза  при гипоксических состояниях усугубляется также недостаточностью реакций окисления жирных кислот, аминокислот, чрезмерным накоплением кислых продуктов метаболизма указанных соединений.

Что касается окисления жирных кислот в митохондриях и их роли в энергетическом обеспечении тканей, в частности, миокарда, следует отметить две главных стадии. На первой стадии происходит последовательное отщепление двууглеродных фрагментов (в виде ацетил-СоА) от карбоксильного конца цепи жирной кислоты в результате цикла ферментативных реакций. При завершении таких 7 циклов в превращениях 16 - углеродной цепи пальмитиновой кислоты образуется 8 двууглеродных фрагментов в форме ацетил-СоА. На второй стадии окисления жирных кислот ацетильные остатки ацетил-СоА окисляются через цикл лимонной кислоты до СО2 и воды в митохондриях.

На обеих стадиях окисления  жирных кислот атомы водорода или  соответствующие им электроны передаются по митохондриальной цепи переноса электронов на кислород. С этим потоком электронов сопряжен процесс окислительного фосфорилирования АДФ до АТФ. Следовательно, в условиях гипоксии различного генеза блокируются процессы окисления жирных кислот в тканях, в избытке накапливаются кислые продукты, формируется метаболический ацидоз и соответственно развиваются дефицит АТФ, подавление всех энергозависимых реакций.

Как известно, большую часть метаболической энергии, вырабатываемой в тканях, поставляют процессы окисления углеводов и  триацилглицеридов (в среднем 90% всей энергии). Лишь 10-15% энергии поставляется в процессе окисления аминокислот. Если аминокислоты, высвобождающиеся при обычном динамическом обновлении белков не используются для синтеза новых белков, то они подвергаются окислительному расщеплению. В случаях нарушения утилизации глюкозы возникает усиление катаболизма белков, при этом аминокислоты теряют свои аминогруппы, превращаются в α -кетокислоты. Последние в условиях нормальной оксигенации тканей вовлекаются в цикл Кребса с образованием СО2 и воды. Естественно, что в условиях гипоксии, когда нарушаются окислительно-восстановительные реакции в цикле Кребса, развитие метаболического ацидоза усугубляется и за счет избыточного накопления в тканях аминокислот, α-кетокислот.

Касаясь функциональной значимости метаболического  ацидоза, закономерно развивающегося при гипоксии различного генеза, следует  отметить ряд последующих неспецифических метаболических и функциональных расстройств, представляющих собой динамическую трансформацию реакций адаптации в реакции дезадаптации.

Как известно, типовой реакцией тучных клеток и тромбоцитов на развитие гипоксии и ацидоза является их дегрануляция с избыточным освобождением в окружающую среду высокоактивных соединений - гистамина, серотонина, ФАТ, ФХЭ, ФХН, лейкотриенов, интерлейкинов. В свою очередь, избыточное накопление ионов водорода, биологически активных соединений приводит к резкому увеличению проницаемости биологических мембран за счет структурных переходов в белках и липидах, и активации процессов свободно-радикального окисления.

Таким образом, среди механизмов, приводящих к повреждению биологических мембран при гипоксии различного генеза, необходимо выделить следующие:

1) развитие метаболического ацидоза,

2) выброс вазоактивных соединений тучными клетками,

3) активацию процессов липопероксидации,

4) высвобождение лизосомальных гидролаз при дезорганизации лизосомальных мембран с последующим усугублением метаболических сдвигов.

 

Адаптация к гипоксии

Общая характеристика адаптации к гипоксии

• При действии даже умеренной гипоксии сразу формируется поведенческая реакция, направленная на поиск среды существования, оптимально обеспечивающей уровень биологического окисления. Человек может направленно менять условия жизнедеятельности с целью устранения состояния гипоксии. 

 • Возникшая гипоксия служит системообразующим фактором: в организме формируется динамичная функциональная система по достижению и поддержанию оптимального уровня биологического окисления в клетках. 

- Система реализует свои эффекты  за счёт активации доставки  кислорода и субстратов метаболизма  к тканям и включения их  в реакции биологического окисления. 

- В структуру системы входят  лёгкие, сердце, сосудистая система,  кровь, системы биологического окисления и регуляторные системы.

Условно адаптивные реакции подразделены на две группы: экстренной адаптации и долговременной адаптации.

Экстренная  адаптация к гипоксии

Механизмы экстренной адаптации к  гипоксии:

 • Причина активации механизмов срочной адаптации организма к гипоксии: недостаточность биологического окисления. Как следствие в тканях снижается содержание АТФ, необходимой для обеспечения оптимальной жизнедеятельности .  
          • Ключевой фактор процесса экстренной адаптации организма к гипоксии — активация механизмов транспорта 02 и субстратов обмена веществ к тканям и органам. Эти механизмы предсуществуют в каждом организме. В связи с этим они активируются сразу (экстренно, срочно) при возникновении гипоксии и снижении эффективности биологического окисления.

• Повышенное функционирование систем транспорта кислорода и субстратов метаболизма к клеткам сопровождается интенсивным расходом энергии и субстратов обмена веществ. Таким образом, эти механизмы имеют высокую «энергетическую и субстратную цену». Именно это является (или может стать) лимитирующим фактором уровня и длительности гиперфункционирования.

Адаптация к гипоксии со стороны кровообращения

Следует также отметить, что гипоксия сопровождается рефлекторным раскрытием нефункционирующих в интактном организме капилляров (усиление коллатерального кровообращения), что улучшает кровоснабжение тканей.

Несомненно, для адаптации к  гипоксии имеют значение и своеобразные свойства молекулы гемоглобина, заключающиеся в том, что по мере присоединения кислорода к железу геминовых группировок сродство последних к кислороду увеличивается и окисление четвертого гема происходит в 500 раз быстрее, чем первого, что обуславливает достаточно высокое насыщение гемоглобина кислородом, даже при выраженном снижении напряжения кислорода в плазме легочных капилляров.

Имеется также определенная зависимость  сродства гемоглобина к кислороду  от активной реакции среды и рСО2 показателей, меняющихся в условиях гипоксии. При смещении рН в кислую сторону сродство гемоглобина к кислороду снижается, и это способствует усилению отдачи последнего тканям.