Молекулярные механизмы гипоксии и адаптация к ним

Молекулярные механизмы гипоксии и адаптация к ним

 

Подготовил: студент II курса, 11 группы

стоматологического факультета

Расулов Шамиль Шейхмагомедович.

 

Волгоградский государственный медицинский университет  
Кафедра патологической физиологии

 

Волгоград, 2015

Последовательность и выраженность нарушений при гипоксии зависит от этиологического фактора, темпа развития гипоксии, чувствительности ткани и др. В различных тканях нарушения неодинаковы.

 

• потенциальной возможностью генетического аппарата обеспечивать пластическое закрепление гиперфункции.

 

Чувствительность тканей к гипоксии определяется:

 

• интенсивностью обмена веществ, т.е. потребностью тканей в кислороде;

 

• мощностью гликолитической системы, т.е. способностью вырабатывать энергию без участия кислорода;

 

• запасами энергии в виде макроэргических соединений;

 

• обеспеченностью субстратами;

Однако в основе всех нарушений при гипоксии лежит пониженное образование или полное прекращение образования макроэргических фосфорных соединений, которое ограничивает способность клеток выполнять нормальные функции и поддерживать состояние внутриклеточного гомеостаза.

 

•  появляется дефицит макроэргов

 

•  уменьшается содержание АТФ в клетках при одновременном увеличении в тканях концентрации продуктов его гидролиза (АДФ, АМФ, неорганического фосфата).  При этом увеличивается потенциал фосфорилирования

 

 

•  резко падает содержание креатинфосфата, который используется клетками как срочный резерв энергии. Например через 40-45 сек. после прекращения кровоснабжения в головном мозге он полностью исчезает

 

Именно энергетический голод, а не само по себе отсутствие кислорода приводит к нарушению функционирования клеток, а затем и к их повреждению. Ранее всего возникает изменение обмена веществ со стороны энергетического обмена.

При недостаточном поступлении в клетки кислорода усиливается процесс анаэробного гликолиза, но он может лишь в незначительной степени компенсировать ослабление окислительных процессов. Особенно это касается клеток центральной нервной системы, потребность которых в синтезе макроэргических соединений наиболее высока. В норме потребление кислорода мозгом составляет около 20% от общей потребности в нем организма.

 

 

 

Усиление гликолиза приводит к падению содержания гликогена, увеличению концентрации пирувата и лактата. Возникает избыток молочной, пировиноградной и др. органических кислот. Возникает метаболический ацидоз.

Таким образом, гликолиз не только является неадекватным способом образования энергии, но и оказывает отрицательное действие на другие метаболические процессы в клетках, так как в результате накопления молочной и пировиноградной кислот развивается метаболический ацидоз, который уменьшает активность тканевых ферментов.

 

При резко выраженном дефиците макроэргов расстраивается функция энергозависимых мембранных насосов, вследствие

 

 

 

этого нарушается регуляция перемещения ионов через клеточную мембрану. Происходят повышенный выход из клеток калия и избыточное поступление внутрь натрия. Это ведет к понижению мембранного потенциала и изменению нервно-мышечной возбудимости, которая первоначально повышается, а затем ослабляется и утрачивается. Вслед за ионами натрия в клетки устремляется вода, это вызывает их набухание.

Кроме избытка натрия, в клетках создается избыток кальция в связи с нарушением функции энергозависимого кальциевого насоса. Ионы Са2+ активируют фосфолипазу А2, которая разрушает липидные комплексы клеточных мембран, что в еще большей степени нарушает работу мембранных насосов и функцию митохондрий

 

Повреждающее действие на клетки оказывают продукты перекисного окисления липидов, которое в условиях гипоксии усиливается. Образующиеся при этом процессе активные формы кислорода и другие свободные радикалы повреждают наружную и внутренние клеточные мембраны, в том числе мембрану лизосом. Этому способствует и развитие ацидоза. В результате этих воздействий лизосомы освобождают находящиеся в них гидролитические ферменты, оказывающие повреждающее действие на клетки вплоть до развития аутолиза.

 

«Порочный круг» клеточной патологии

Усиление свободно-радикальных процессов при гипоксии связано с увеличением содержаний субстрата перекисного окисления липидов – неэстерофицированных жирных кислот, накопление в результате стрессорной реакции катахоламинов, обладающих прооксидантным действием, падение активности ферментных антиоксидантов (супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы). На этом этапе нарастающая гиперпродукция оксида азота оказывает уже повреждающее действие, приводя в конечном итоге к гипоксическому микробиозу, гибели клеток, в первую очередь, гибели нейронов.

 

В результате указанных метаболических расстройств клетки утрачивают способность выполнять свои функции, что лежит в основе наблюдаемых при гипоксии клинических симптомов повреждения.

 

Митохондрии - главная мишень при гипоксическом повреждении клеток. Именно повреждение митохондрий является, согласно современным представлениям, тем переломным моментом, после которого изменения в клетке, вызванные повреждающим агентом, становятся необратимыми, и клетка погибает.

 

В аэробных условиях ионов кальция вокруг митохондрий мало (10-6-10-7 М) и фосфолипаза А2 умеренно активна. При отсутствии кислорода исчезает электрический потенциал на мембране митохондрий, который удерживает ионы кальция

 

 

в матриксе, и кальций выходит в цитоплазму. Связываясь с активным центром фосфолипазы А2 на наружной стороне внутренней мембраны митохондрий, ионы кальция активируют фермент. Гидролиз фосфолипидов приводит к потере мембраной ее барьерных свойств, и митохондрии теряют способность как к окислительному фосфорилированию, так и к закачиванию кальция в матрикс.

Адаптация к гипоксии - постепенно развивающийся процесс повышения устойчивости организма к гипоксии, в результате которого организм приобретает способность осуществлять активные поведенческие реакции при таком недостатке кислорода, который ранее был несовместим с нормальной жизнедеятельностью. Для адаптации к долговременной гипоксии в организме нет переформированных механизмов, а имеются лишь генетически детерминированные предпосылки, обеспечивающие формирование механизмов долговременного приспособления.

Различают 4 стадии адаптационного процесса:

 

 

Первая - аварийная стадия (срочная адаптация) - ранний этап гипоксий. Возникает синдром мобилизации

 

направленный на сохранение достаточной эффективности биологического окисления в тканях. Развивается стрессорная реакция (активация симпатико-адреналовой системы и системы АКТГ - глюкокортикоиды, мобилизационных энергетических и пластических ресурсов

 

транспортных систем (гипервентиляция легких, увеличение минутного объема сердца, повышение АД),

 

"в пользу" органов  и систем, обеспечивающих срочную  адаптацию). Это сочетается с явлениями  функциональной недостаточности - анемией, нарушением условно-рефлекторной  деятельности, снижением всех видов  поведенческой активности, падением  веса. Особенности этой стадии  заключаются в том, что деятельность  организма протекает при полной  мобилизации функциональных резервов  на пределе физиологических возможностей, но не в полной мере обеспечивает  необходимый адаптационный эффект.

Если действия агента, вызвавшего реакции срочной адаптации к гипоксии продолжается или периодически повторяется в течении длительного времени, происходит постепенный переход от срочной к долговременной адаптации (вторая – переходная стадия), в течении которого организм начинает приобретать повышенную устойчивость к гипоксии.

 

 

В случае продолжения или повторения тренирующего действия гипоксии формируется третья стадия – стадия экономной и достаточно эффективной устойчивой долговременной адаптации. Она характеризуется высокой поведенческой и трудовой активностью. На этом этапе реализуются адаптационные сдвиги, протекающие на клеточном уровне.

 

 

При длительной адаптации к гипоксии формируется, так называемый, системный структурный след, выступающий в качестве ее материальной основы, включающий следующие компоненты:

 

1. Активация гипоталамо-гипофизарной  системы и коры надпочечников;

 

а) гипертрофия и гиперплазия нейронов дыхательного центра, улучшающая регуляцию систем обеспечения кислородом;

 

б) гипертрофия легких, увеличение их дыхательной поверхности, увеличение мощности дыхательной мускулатуры, гиперфункция легких;

в) гипертрофия сердца, увеличение сократительной способности миокарда, возрастание мощности систем энергообеспечения сердца, гиперфункция сердца;

г) полицитемия, увеличение кислородной емкости крови, образование новых капилляров в мозге и сердце;

 

2. Увеличение мощности  систем захвата и транспорта  кислорода:

д) аэробная трансформация клеток - закрепленная клеточной наследственностью, повышенная способность к поглощению кислорода, основанная на увеличении числа митохондрий на одну клетку, увеличении активной поверхности каждой митохондрии, увеличении сродства дыхательных ферментов к кислороду, увеличение транспорта кислорода из крови в клетки (эпигеномная изменчивость соматических клеток);

 

е) увеличение активности антиоксидантной и дезоксидационной систем;

 

Эти механизмы обеспечивают достаточное поступление кислорода в организм, несмотря на его дефицит во внешней среде, и снабжение тканей кислородом.

Тканевые механизмы адаптации реализуются на уровне системы утилизации кислорода, синтеза макроэргов и их расходования. Это ограничение активности, а следовательно энергозатраты и потребление кислорода органов и тканей, непосредственно не участвующих в обеспечении транспорта кислорода (пищеварительная, выделительная и др.), увеличение сопряженности окисления и фосфорилирования, усиление анаэробного синтеза АТФ за счет активации гликолиза. Активация гликолиза – важный компенсаторно-приспособительный механизм на молекулярно-клеточном уровне, который происходит «автоматически» во всех случаях гипоксии.

Важной приспособительной реакцией является также возбуждение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (стресс - синдром) и

 

 

усиление выделения кортикотропина, глюкокортикоидов и адреналина. Глюкокортикоиды

 

стабилизируют мембрану лизосом, снижают, тем самым, повреждающее действие гипоксического фактора, повышая устойчивость тканей к недостатку кислорода. Одновременно глюкокортикоиды активируют некоторые ферменты дыхательной цепи и способствуют ряду других метаболических эффектов приспособительного характера. В тканях обнаружено повышенное содержание глютатиона,

 

ткани в большей степени поглощают кислород из притекающей крови. Кроме того, в различных тканях увеличивается продукция оксида азота, что ведет к расширению прикапиллярных сосудов, снижению адгезии и агрегации тромбоцитов, активации синтеза, стресс-белков, которые вначале защищают клетки от повреждения.

Установлено, что в основе увеличения мощности транспортных систем и систем утилизации кислорода при адаптации к

 

 

Введение животным факторов, угнетающих синтез нуклеиновых кислот и белка, например, актиномицина Д, устраняет эту активацию и делает невозможным развитие адаптационного процесса. Введение кофакторов синтеза, предшественников нуклеиновых кислот, адаптогенов, ускоряет развитие адаптации.

 

 

гипоксии лежит активация синтеза нуклеиновых кислот и белка. Возникающее при срочной адаптации

 

увеличение функции приводит к внутриклеточной активации синтеза нуклеиновых кислот и белка, в клетке увеличивается скорость транскрипции РНК на структурных генах ДНК в ядре. Это вызывает увеличение синтеза специфических белков в рибосомах, а в дальнейшем гиперплазию или гипертрофию клетки. Сигнал для этой активации - определенная степень дефицита макроэргов и соответствующее увеличение потенциала фосфорилирования.

В последнее время установлено, что изолированные органы и клеточные структуры (ядра, митохондрии и др.), взятые у адаптированных к гипоксии животных обладают сами по себе высокой устойчивостью к гипоксии – «феномен адаптационной стабилизации структур» (ФАСС). В молекулярном механизме этого феномена важную роль играет увеличение экспрессии отдельных генов и, как следствие, накопление в клетках стресс-белков, предотвращающих денатурацию белков, защищающих клеточные структуры от повреждения.

 

Итогом всех описанных выше биохимических сдвигов является усиление в тканях пластических процессов, лежащих в основе гипертрофии миокардиоцитов и дыхательной мускулатуры, новообразования альвеол и новых сосудов. В результате повышается работоспособность аппарата внешнего дыхания и кровообращения. Вместе с тем функционирование этих органов становится более экономичным вследствие повышения мощности системы энергообеспечения в клетках (увеличение числа митохондрий, повышение активности дыхательных ферментов).