Мониторинг ассортимента антигистаминных препаратов в МУП ЦРА № 42 аптека № 385 г. Нижний Тагил

 

2. Стадии  аллергической реакции

 

В динамике любой аллергической реакции можно выделить три последовательно развивающиеся стадии: иммуногенную, патобиохимическую и клинических проявлений.

Иммуногенная стадия

Иммуногенная стадия (сенсибилизации, первичного контакта) заключается в развитии нескольких последовательных и взаимосвязанных явлений.

• Обнаружение аллергена (Аг) иммунокомпетентными клетками.
• Процессинг Аг антигенпредставляющими клетками и передача информации о нём или о части Аг лимфоцитам (презентация).
• Синтез плазматическими клетками аллергических пулов Ig и/или пролиферация сенсибилизированных лимфоцитов.
• Образование клеток иммунной памяти.
• Фиксации Ig и сенсибилизированных лимфоцитов преимущественно в регионе локализации сенсибилизирующего аллергена и предстоящей аллергической реакции (при развитии её местной формы), либо в биологических жидкостях — крови, лимфе, ликворе (при её генерализованной форме).

Клинически состояние сенсибилизации практически не проявляется. Оно может длиться несколько дней, месяцев и даже лет. Вместе с тем можно обнаружить отклонения от нормы реактивных свойств сенсибилизированных органов, активности некоторых ферментов, концентрации Ig, числа отдельных пулов иммуноцитов и другие изменения в организме.

С этой целью проводят специальные аллергические пробы, например, путём нанесения на кожу предполагаемого аллергена. При сенсибилизации организма этим аллергеном в зоне его аппликации на коже развивается характерная реакция (покраснение, отёк, сопровождающиеся зудом, болезненностью и другими признаками). При невозможности или опасности для здоровья пациента аллергические пробы выполняют in vitro с использованием предполагаемых аллергенов и крови пациента или его лейкоцитов.

Патобиохимическая стадия

Патобиохимическая (биохимических реакций) стадия развивается при повторном попадании в организм или образовании в нём того же Аг, которым он был сенсибилизирован. При этом образуются комплексы аллергена со специфическими AT и/или сенсибилизированными лимфоцитами. В ряде реакций В этот комплекс включаются и факторы системы комплемента.

• Иммунные комплексы фиксируются в местах наибольшей концентрации аллергена и AT (при местных аллергических реакциях, например — феномене Артюса) либо в биологических жидкостях (при генерализованной аллергии, например — анафилактическом шоке или сывороточной болезни).

Под действием указанных комплексов в различных клетках

 

Классификация противоаллергических средств:

- глюкокортикостероидные гормоны

- антигистаминные препараты

- стабилизаторы тучных клеток

- симптоматические средства.

Глюкокортикостероиды влияют на все стадии аллергического процесса:

- уменьшают продукцию антител

- предупреждают разрушение тучных  клеток

- оказываю действие, противоположное  медиаторам аллергии.

Их применяют при средней и тяжелой форме аллергии, а также местно при аллергических заболеваниях кожи.

Антигистаминными называют ЛС, предупреждающие или уменьшающие действие гистамина, ведущего медиатора аллергии.

Различают Н1 и Н2- гистаминорецепторы.

При возбуждении Н1- гистаминорецепторов наблюдается проявление аллергии: снижение АД, увеличение проницаемости капилляров, спазм бронхов и др.

При возбуждении Н2-гистаминоблоаторв увеличивается секреция желудочного сока.

Выделяют 3 поколения препаратов:

Первое поколение – димедрол, дипразин, диазолин, супрастин, тавегил, фенкарол

Второе поколение - лоратадин (кларитин)

Третье поколение – фексофенадин (телфаст).

Основные показания к применению Н1-гистаминоблокаторов:

- аллергические реакции немедленного  типа

- затрудненное дыхание, беспокойство

- как составной элемент премедикации

- в комплексной терапии анафилактического  шока, бронхиальной астмы

- для профилактики аллергии

- для потенцирования действия  ненаркотических анальгетиков (анальгин) при болевом синдроме.

Димедрол (Dimedrolum) Сп. Б. таб. 0.05, амп. 1%-1мл

Активный блокатор Н1-гистаминорецепторов:

Оказывает противоаллергическое, седативное, местноанестезирующее, спазмолитическое, противорвотное, холинолитическое действие.

П.Д.: кратковременное онемение слизистой рта, головокружение, головная боль, сухость во рту, сонливость и общая слабость. Описаны случаи аллергических реакций.

П.П. не назначается людям, чья работа требует быстрой психической реакции.

Назначают по 1 таб. 1-3 раза в день, инъекцию вводят в/м или в/в.

Дипразин (пипольфен) (Diprazinum) Сп. Б таб. и драже 0.025 и амп. 2.5%-2 мл

По строению и свойствам близок к аминазину, оказывает сильное противоаллергическое действие.

В отличие от димедрола обладает сильным потенцирующим эффектом, снижает температуру тела, оказывает адренолитическое действие.

Назначается по 1 таб. 2-3 раза в день, в/м и в/в. 

 

Тавегил (Tavegilum) Сп. Б таб. 0.001, амп. 0.1%-2мл

Близок к димедролу, но действует 8-12 часов и более активен. Оказывает умеренное седативное действие.

Назначается по 1 таблетке 2 раза в день, в/м и в/в. 

 

Супрастин (Suprastinum) Сп. Б таб. 0.025 амп. 2%-1 мл

Сходен с дипразином, но оказывает меньшее седативное действие.

Назначается по 1 таб. 3-4 раза в день, в/м и в/в. 

 

Диазолин (Diazolinum) Сп. Б таб. и др. 0.05 и 0.1

Не оказывает седативного и снотворного эффекта, обладает более длительным действием.Назначается по 1 таб. 2 раза в день после еды. 

 

Фенкарол(Phencarolum) Сп. Б таб. 0.025 и 0.05

Отличается от других препаратов тем, что не только блокирует гистаминорецепторы, но и уменьшает содержание гистамина в тканях.

Не оказывает седативного и снотворного эффекта и может назначаться при работе, требующей внимания.

П.П.:ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖКТ , ССС, печени, беременности. 

 

Лоратадин (Кларитин, кларотадин, кларисенс) (Loratadinum)

Сп. Б таб. 0.01

Отличается высокой антигистаминной активностью и длительностью действия, назначается 1 раз в сутки. 

 

Фексофенадин (телфаст) (Telfast) Сп. Б таб. 0.12

Относится к препаратам 3 поколения. Блокирует Н1-гистаминорецепторы и вызывает стабилизацию тучных клеток.

П.Д.: слабость, диспепсия, головокружение встречаются редко.

Не угнетает ЦНС, применяется 1 раз в день.  

 

Препараты, тормозящие выделение и активность медиатора (стабилизаторы тучных клеток) применяются для лечения аллергических реакций немедленного типа и оказывают только профилактический эффект.  

 

Кромолин-натрий (интал) (Intalum) Сп. Б аэрозоль 10-15 мл пор. в

капс. по 0.02 (вводится с помощью турбоингалятора)

Это специфическое средство, применяемое при бронхиальной астме. Не обладает антигистаминной активностью.

Оказывает профилактическое действие до развития астматического приступа.

Применение: сезонная и круглогодичная форма астмы, предупреждает астму физического усилия.

Непрерывное и длительное применение препарата облегчает течение приступов астмы, уменьшает потребность в бронхорасширяющих средствах и глюкокортикостероидных гормонах.

Для купирования приступов астмы не применяют. Более эффективен у лиц молодого возраста.

Курс лечения длительный.

П.Д.: раздражение слизистой дыхательных путей.

П.П.: беременность, лактация. Ингаляции – детям до 2 лет.

Назначается ингаляционно до 4-8 раз в сутки. 

 

Кетотифен (задитен) (Ketotifenum) Сп. Б таб. 0.001

По действию сходен с инталом

Применяется для лечения бронхиальной астмы, аллергических бронхитов, ринитов, аллергических кожных реакций.

П.Д.: седативное действие, усиливает действие седативных, снотворных, алкоголя.  

 

Симптоматические средства – это ЛС, не влияющие на протекание аллергических реакций, но устраняющие их проявления: бронхолитики при бронхоспазме, адреналин при анафилактическом шоке, гормональные мази при экземе. 

 

5. 

 

Неотложная помощь при анафилактическом шоке проводится на месте возникновения шока и включает следующие мероприятия:

1. Наложить жгут выше места  введения аллергена, обколоть место  введения 0.3-1 мл 0.1% адреналина, разведенного  физраствором в отношении 1:10, положить лед для уменьшения всасывания аллерген

2. Адреналин 0.1% 0.5-1 мл п/к, в/м, если АД остается низким повторно через 10-15 минут повторяют в разные участки тела.

3. П/к 2мл кордиамина или 2 мл 10% кофеина.

4. 0.06 – 0.09 преднизолона в/в струйно  или в/м.

5. 2мл 1% димедрола или 2% супрастина.

6. При бронхоспазме в/в 10мл 2.4% раствора эуфиллина на физрастворе.

7. При судорогах, возбуждении седуксен 0.5%-2-4 мл в/м.

8. При отеке легких строфантин 0.05%-0.5 мл в 20 мл физраствора, лазикс 0.04 в/в струйно

9. При остановке сердца –  адреналин 0.1%-1мл, атропин 0.1%-1мл, кальция  хлорид 10%-5мл внутрисердечно.

10. При аллергии на пенициллин  вводят 1000000ЕД пенициллиназы.

Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с высвобождением гистамина из тучных клеток и базофилов. Так, со стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина является чувство зуда, отек, гиперемия, кожная сыпь. В верхних и нижних дыхательных путях — отек слизистой оболочки носа, гиперсекреция слизи в носу и бронхах, бронхоспазм. В желудочно-кишечном тракте — кишечные колики, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно-сосудистой системе — падение артериального давления, нарушение сердечного ритма. 
 
Учитывая важнейшую роль гистамина в механизмах аллергических реакций и связанное с ним большинство симптомов аллергических заболеваний, в качестве противоаллергических лекарственных средств используются антигистаминные препараты. Это класс лекарственных препаратов избирательно блокирует Н1-гистаминовые рецепторы. В последние годы они нашли широкое применение в фармакотерапии не только аллергических заболеваний. Они используются в терапии псевдоаллергических реакций, комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций, при введении рентгенконтрастных средств, переливании крови и кровезаменителей. Они нашли достойное место в терапии острых аллергических состояний и особенно анафилаксии. В некоторых случаях антигистаминные препараты применяются для профилактики побочных эффектов вакцинации. 
 
Несмотря на столь длительный опыт и широкое использование антигистаминных препаратов в клинической практике, постоянно возникает ряд дискуссионных положений, касающихся их применения. Это возобновляет интерес к данным препаратам. 
 
Антигистаминные препараты (антагонисты Н1-рецепторов) представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, обеспечивающую противогистаминовую активность. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через «соединительный» атом (Х) азота, углерода или кислорода. В отличие от гистамина атом азота в группе этиламина является двузамещенным (R1 и R2). 
 
Одним из важнейших вопросов, касающихся антигистаминных препаратов, является их классификация, предложенная Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003). По этой классификации все антигистаминные препараты делятся на препараты «старого» и «нового» поколения. Следует заметить, что данное деление не вполне корректно, поскольку у большинства врачей создается мнение, что «старое» хуже «нового». На самом деле не существует «плохих» или «хороших» антигистаминных препаратов. Они различны по механизмам действия, каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, а выбор врачом наиболее подходящего препарата для пациента определяется конкретной клинической ситуацией, его знаниями характеристики препарата и опытом применения. 
 
В клинической практике по-прежнему пользуются термином «антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколений». В основе такого разделения лежит их способность вызывать седативный эффект. Препараты 1-го поколения хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с Н1-гистаминовыми рецепторами в коре головного мозга, обусловливая развитие седативного эффекта и блокируя физиологический эффект эндогенного гистамина. Седативный эффект может варьировать от легкой сонливости до глубокого сна. Седативное действие подразумевает не только сонливость, но и влияние на тонкие функции мозга и психомоторную активность. Практически все антигистаминные препараты 1-го поколения (дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, мебгидролин, прометазин) имеют разной степени выраженности седативный эффект, что ограничивает их применение у детей школьного возраста и взрослых. Некоторые из них (дифенгидрамин) могут оказывать парадоксальное влияние на ЦНС в виде беспокойства, возбуждения, раздражительности. Так, в США (2007) был опубликован отчет о возникновении нежелательных явлений при передозировке жаропонижающих и противопростудных препаратов, содержащих дифенгидрамин. Это привело к запрету в США препаратов, содержащих дифенгидрамин, у детей до 6 лет и ограничению применения у детей до 12 лет. Но именно за счет эффективного проникновения через гематоэнцефалический барьер препараты 1-го поколения проникают в чувствительное ядро тройничного нерва и расположенный в непосредственной близости центр чихания, подавляя кашель и чихание. 
 
Кроме того, антигистаминные препараты 1-го поколения блокируют не только Н1-рецепторы, но и проявляют конкурентный антагонизм в отношении ацетилхолина на уровне нейрональных и нейромышечных мускариновых рецепторов. Поэтому антагонисты мускариновых рецепторов могут вызывать такие побочные эффекты, как сухость во рту, запор (за счет воздействия на мускариновые М3-рецепторы слюнных желез и диффузные M2 желудка), тахикардию (действуя на постсинаптические мускариновые М2-рецепторы сердца) (табл. 1). Чаще всего эти побочные эффекты связаны с передозировкой препаратов 1-го поколения, вследствие плохой информированности врачей об их фармакологических свойствах, противопоказаний к назначению. 
 
 
 
Антигистаминные препараты 1-го поколения следует применять с осторожностью при глаукоме, язвенной болезни, больным с сердечно-сосудистой патологией, совместно с противодиабетическими препаратами, психотропными средствами, спиртными напитками. Следует помнить о взаимопотенцирующем действии препаратов 1-го поколения с анальгетиками и антипиретиками, позволяющем уменьшить дозы каждого препарата. Необходимо учитывать антисеротониновый (Перитол, Тавегил), адренолитический (Пипольфен) и противорвотный (Димедрол, Пипольфен, Тавегил, Фенистил) эффекты при лечении островоспалительных и токсических состояний. 
 
К недостаткам большинства антигистаминных препаратов 1-го поколения относится феномен тахифилаксии (привыкание), требующий смены препарата каждые 7–10 дней, хотя, к примеру, для диметиндена малеата (Фенистил) показана эффективность в течение 20 дней без развития тахифилаксии. Продолжительность действия от 4–6 часов для дифенгидрамина, 6–8 часов у диметиндена малеата, до 12 часов у клемастина, поэтому препараты назначаются 2–3 раза в сутки. 
 
Несмотря на вышеперечисленные недостатки, антигистаминные препараты 1-го поколения занимают прочные позиции в аллергологической практике, особенно в педиатрии и гериатрии. Наличие инъекционных форм данных лекарственных средств делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях. Дополнительный антихолинергический эффект хлоропирамина значительно уменьшает зуд и кожные высыпания при атопическом дерматите у детей; снижает объем назальной секреции и купирование чихания при ОРВИ. Терапевтический эффект антигистаминных препаратов 1-го поколения при чихании и кашле в значительной мере может быть обусловлен блокадой Н1- и мускариновых рецепторов. Ципрогептадин и клемастин наряду с антигистаминовым действием обладают выраженной антисеротониновой активностью. Диментидена малеат (Фенистил) дополнительно угнетает действие других медиаторов аллергии, в частности кининов. Более того, установлена более низкая стоимость антигистаминных средств 1-го поколения по сравнению с препаратами 2-го поколения. 
 
Определено место антигистаминных препаратов 1-го поколения и в фармакотерапии аллергического ринита. Так, они представлены в международном документе ARIA (2008) (табл. 2). 
 
В данном документе говорится о том, что пероральные антигистаминные средства купируют симптомы, вызванные гистамином (ринорея, чихание, зуд в носу и симптомы со стороны глаз) и менее эффективны в отношении заложенности носа. Указывается эффективность пероральных антигистаминных препаратов 1-го поколения, не рекомендуется их использование в комбинации с оральными деконгестантами у детей. 
 
Следовательно, преимуществами антигистаминных препаратов 1-го поколения являются: длительный опыт (в течение 70 лет) применения, хорошая изученность, возможность дозированного применения их у детей грудного возраста (для диметиндена малеата), при острых аллергических реакциях на пищевые продукты, лекарственные препараты, укусы насекомых, при проведении премедикации, в хирургической практике. 
 
Наряду с антигистаминными препаратами 1-го поколения за последние 20 лет широко используются препараты 2-го поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин) и активные метаболиты (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) антигистаминных препаратов. 
 
Особенностями анигистаминных препаратов 2-го поколения является высокое сродство (аффинность) к Н1-рецепторам, длительность действия (до 24 часов), отсутствие блокады других типов рецепторов, низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, отсутствие инактивации препарата пищей, отсутствие тахифилаксии. Практически данные препараты не подвергаются метаболизму в организме. Не вызывают развитие седативного эффекта, однако у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость при их использовании. 
 
Преимущества антигистаминных препаратов 2-го поколения заключаются в следующем: 
Они обладают селективным действием, вызывая блокаду только Н1-гистаминовых рецепторов. Отмечено, что цетиризин, левоцетиризин, фексофенадин не способны связываться с мускариновыми рецепторами, в то время как терфенадин и лоратадин связываются с мускариновыми рецепторами с аффинностью в пределах между 1 и 10 mM. 
У препаратов 2-го поколения за счет их липофобности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер практически отсутствует седативный эффект, хотя у некоторых больных он может наблюдаться. 
Продолжительность действия до 24 часов, поэтому большинство из этих препаратов назначается один раз в сутки. 
Отсутствие привыкания, что делает возможным назначение в течение длительного времени (от 3 до 12 месяцев). 
После отмены препарата терапевтический эффект может длиться в течение недели. 
 
 
 
Антигистаминные препараты 2-го поколения характеризуются противоаллергическим и противовоспалительным действием. Описаны определенные антиаллергические эффекты, однако их клиническое значение остается неясным. 
 
Длительная (годы) терапия пероральными антигистаминными средствами как 1-го, так и 2-го поколения безопасна. Некоторые, но не все препараты этой группы подвергаются метаболизму в печени под действием системы цитохрома Р450 и могут взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Установлена безопасность и эффективность пероральных антигистаминных средств у детей. Их можно назначать даже маленьким детям. Цетиризин можно назначать с 6-месячного возраста. Цетиризин по сравнению с плацебо задерживал или в некоторых случаях предупреждал развитие бронхиальной астмы в подгруппе новорожденных с атопическим дерматитом, сенсибилизированных к пыльце травы и в меньшей степени к клещам домашней пыли. Для подтверждения полученных данных необходимы дополнительные исследования у сенсибилизированных пациентов. 
 
Таким образом, имея столь широкий круг антигистаминных препаратов, врач имеет возможность выбирать лекарственное средство в зависимости от возраста пациента, конкретной клинической ситуации, диагноза. Антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколения остаются неотъемлемой частью комплексного лечения аллергических заболеваний у детей и взрослых.